參芪歸血湯配方顆粒聯合化療對SQBD型晚期NSCLC患者血清GM-CSF、G-CSF及免疫指標的影響

許青云 董海華 *

（1 南京中醫藥大學附屬南京醫院南京市第二醫院，江蘇 南京 211113；2 南通大學附屬醫院分院南通市老年康復醫院，江蘇 南通 226001）

肺癌起源于肺部支氣管黏膜或腺體，分為小細 胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），是對人類生命健康構成威脅較大的惡性腫瘤（malignant tumor，MT）之一[1]，其危害程度不容小覷。NSCLC是肺癌中的高發類型，占80%左右。長春瑞濱聯合順鉑的NP化療方案是目前臨床一線針對NSCLC患者術后或無手術指征患者的主流方案。但臨床化療后出現的各種不良反應，尤其是嚴重的骨髓抑制導致患者臨床化療依從性下降，影響了化療效果。可見，臨床針對非小細胞肺癌患者化療治療有明顯的局限性。骨髓抑制是肺癌化療后最常見的不良反應，傳統中醫學雖沒有明確的相關概念，但患者主要表現出來的氣短、乏力、食欲減退、精神恍惚、心悸、失眠、頭暈眼花，以及面色蒼白或萎黃、自汗、舌淡、苔薄白、脈細等中醫臨床癥狀，屬于氣血虧虛證（syndrome of qi and blood depletion，SQBD）特征。大量文獻研究提示中藥輔助治療對肺癌患者化療后不良反應有較好的治療作用[2-3]。本研究通過在SQBD型晚期NSCLC患者NP化療方案中，輔助加服參芪歸血湯配方顆粒聯合治療，考察患者血清中GM-CSF、G-CSF及免疫指標水平等的變化情況，總結并提出了SQBD型晚期NSCLC患者臨床化療方案改進和優化的中醫藥解決策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從醫院信息系統篩選出2020年7月至2021年12月期間，我院血液腫瘤科、消化腫瘤科收治的84例SQBD型晚期NSCLC患者作為研究對象，據不同治療方案分為對照組、觀察組。對所有入組患者進行KPS（Karnofsky performance status，KPS）評分[4]。對照組42例，其中女性24例，男性18例；年齡38～81歲，年齡均值（54.38±9.46）歲；病程1.1～2.3年，病程均值（1.73±0.51）年；KPS評分均值（64.75±5.94）分。觀察組42例，其中女性25例，男性17例；年齡39～82歲，年齡均值（54.92±10.15）歲；病程1.2～2.4年，病程均值（1.75±0.52）年，KPS評分均值（63.83±7.09）分。兩組晚期NSCLC患者一般資料差異比較，均不具統計學意義（性別χ2=0.132，P=0.774；年齡t=0.185，P=0.874；病程t=1.135，P=0.285；KPS評分t=0.692，P=0.582）。本研究已獲我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①參與研究患者必須滿足《臨床診療指南：腫瘤分冊》[5]NSCLC診斷標準和《中醫病證診斷療效標準》[6]相關中醫SQBD診斷標準，且臨床腫瘤分期為Ⅲ期或Ⅳ期。②未接受過手術治療，且近期沒有接受過放化療者。③入組前患者無嚴重肝、腎功能病變。④經基因檢測，結果顯示EGFR基因片段呈陰性、ALK呈陰性者[7]。⑤無化療禁忌證者。⑥臨床病歷資料無缺項者。⑦KPS評分≥60分者。⑧臨床預計生存期（expected survival）＞3個月者。⑨已清楚本研究全部內容，自愿簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標準 ①無法正常交流或者溝通困難者。②合并患有其他MT者。③伴有嚴重感染者。④懷孕期或者哺乳期者。⑤臨床治療不能積極配合，依從性差者。⑥研究期內發生嚴重不良反應，導致治療療程無法延續者。⑦因突發因素中途中斷治療療程者。

1.3 方法 對照組化療過程中給予NP方案治療，第1天、第8天給予酒石酸長春瑞濱注射液（規格：1 mL∶10 mg；江蘇豪森藥業；國藥準字：H20 041149；批號：603200519），用125 mL生理鹽水溶解，給藥劑量為30 mg/ m2，靜脈滴注，20 min內完成；順鉑注射液（規格：6 mL∶30 mg；江蘇豪森藥業；國藥準字：20 040813；批號：601200410）用250 mL 5%葡萄糖溶解，劑量按25 mg/m2，靜脈滴注給藥，3 h完成，每周期前3 d用藥，3周為1個化療療程，共計觀察研究2個療程。觀察組在對照組的基礎上每日加服參芪歸血湯配方顆粒1劑。組方為當歸30 g、熟地15 g、黃芪30 g、黨參30 g、女貞子15 g、白芍10 g、川芎15 g、淫羊藿20 g、菟絲子15 g、枸杞15 g、陳皮6 g、生姜3片、炒白術10 g、蜜甘草6 g。每劑配方顆粒用開水溶解成300 mL左右，分2次服用，本研究用配方顆粒由江陰天江藥業有限公司提供。觀察評價療程同對照組。

兩組化療前和化療期間，依據心電監測、外周血細胞檢查、肝功腎功檢查等評估患者病情，按臨床需要給予常規的止吐治療、水化治療和保胃護肝治療等基礎性治療。兩組均預防性給予PE-GrhG-CSF（聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液）（規格：3.0 mg，齊魯制藥有限公司，國藥準字：S20150013，批號：202004072KCH），劑量按100 μg/kg，每周期化療24 h后，皮下注射給藥，每周期用藥1次。

1.4 觀察指標 ①外周血細胞檢查：本研究主要考察WBC、HGB、PLT和Neu（白細胞、血紅蛋白、血小板和中性粒細胞）水平。②免疫檢測：用流式細胞術檢測T淋巴亞群細胞參數，求CD4+/CD8+值；用散射免疫比濁試驗檢測IgG、IgA和IgM參數。③腫瘤標志物檢測：用化學發光法檢測CEA和CA125腫瘤標志物水平。④血清GM-CSF、G-CSF檢測：分別于研究前和研究后用ELISA法檢測兩組患者血清樣本。⑤KPS評分：KPS的得分可以從0～100分不等，得分較高表示患者的健康情況較佳，得分增加值達到10分及10分以上者為改善；得分減少值達到10分及10分以上為降低；得分波動范圍不足10分（增加值或減少值小于10分）為穩定[8]。⑥不良反應發生率：在研究結束后清晨，抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，檢測患者肝、腎功能。依據《WHO癌癥治療結果報告手冊》[9]實體腫瘤不良反應標準，研究完成后對兩組惡心嘔吐、便秘、外周血細胞參數異常（包括WBC、HGB、PLT和Neu）、肝腎功能異常等不良反應進行評估。記錄并統計研究完成后兩組發生上述不良反應的人次數。⑦化療療效評價：根據WHO實體腫瘤療效評價標準，化療的療效可以分為4種：CR（腫瘤病灶消除）、PR（縮小＞1/2）、SD（縮小＜1/2或擴大＜1/4）及PD（增加＞1/4或出現新的病灶）[10]。

1.5 統計學方法 本研究使用SPSS 22.0作為分析工具，用（）表示計量數據，并進行t檢驗。用例數、率[n（%）]表示計數數據，進行χ2檢驗。P＜0.05，為兩組比較結果有顯著性差異。

2 結果

2.1 兩組實際完成臨床研究情況比較 對照組發生1例因中途中斷治療而脫落情況，實際完成41例；觀察組發生1例嚴重不良反應，導致治療療程無法延續和死亡病例1例，共計2例脫落情況，實際完成40例。

2.2 兩組外周血細胞參數水平比較 第8、22、36天節點，兩組外周血細胞中的WBC、HGB、PLT和Neu參數水平與研究前組內比較均下降（P＜0.05），且在3個時間節點上觀察組上述4個參數皆明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組外周血細胞參數水平比較（）

表1 兩組外周血細胞參數水平比較（）

2.3 兩組免疫指標參數水平比較 T淋巴細胞亞群參數（除CD8+）、CD4+/CD8+比值及免疫球蛋白參數，在研究前后組內比較，對照組顯著下降，而觀察組顯著上升（P＜0.05）；研究后組間比較上述幾項觀察組均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫指標參數水平比較（）

2.4 兩組腫瘤標志物參數水平比較 研究前后組內比較兩組CEA和CA125參數水平均下降（P＜0.05）；研究后組間比較觀察組CEA和CA125參數水平均低于對照組，且觀察組CEA和CA125研究前后差值大于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CEA、CA125水平比較（）

表3 兩組CEA、CA125水平比較（）

2.5 兩組血清GM-CSF、G-CSF水平比較 研究前后組內比較，兩組GM-CSF、G-CSF水平下降（P＜0.05），研究后兩組GM-CSF、G-CSF水平組間比較，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組GM-CSF、G-CSF水平比較（）

表4 兩組GM-CSF、G-CSF水平比較（）

2.6 兩組KPS評分及KPS改穩率比較 研究前后組內比較對照組KPS評分明顯下降，觀察組則顯著上升（P＜0.05），且研究后觀察組KPS評分及其改穩率大于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組KPS評分及KPS改穩率比較

2.7 兩組不良反應發生率比較 研究后，觀察組惡心嘔吐、便秘、WBC降低、HGB降低、Neu減少的不良反應發生率較對照組明顯減少（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

2.8 兩組化療療效比較 觀察組化療總有效率高于對照組（χ2=9.584，P＜0.05）。見表7。

表7 兩組化療療效比較[n（%）]

3 討論

肺癌為呼吸系統常見MT，近年發病率持續升高，臨床預后不理想。從中醫學角度看，肺屬于人體五臟之一，人體氣血生化與五臟的功能密切相關。化療藥屬于峻烈的藥毒（外邪），其入侵人體后，對患者腫瘤細胞發起猛烈進攻的同時，也同樣損傷了人體的五臟。五臟受損，精血互化失能，氣血生化無源，臨床上晚期NSCLC患者化療后最常出現SQBD，中醫臨床治則理當緊抓氣和血兩個主要矛盾，通過補氣和養血，迅速恢復患者氣血不足狀態，從而達到正氣存內，邪不可干這一目標。參芪歸血湯配方顆粒組方在四君子湯[11]和四物湯[12]基礎上巧妙加裁，精心配伍，諸藥協同增效，共奏補氣養血之功。

本研究第8、22、36天組間比較，觀察組外周血細胞中的WBC、HGB、PLT和Neu四個指標參數水平均顯著高于對照組；觀察組血清GM-CSF、G-CSF水平大幅超過對照組；觀察組化療總有效率顯著優于對照組。提示觀察組加服參芪歸血湯配方顆粒后，可明顯干預和減輕骨髓抑制現象，患者SQBD癥狀得到了有效緩解。這與陳皎皎[13]等人針對肺癌化療患者使用四君子湯加味治療，觀察其骨髓抑制作用機制的研究結果十分相似。另外陳鑫麗[14]等人針對氣陰兩虛型中晚期肺癌化療患者使用四君子湯加減治療，觀察骨髓抑制影響及其機制的研究也得到了相似的結果。上述研究結論表明，本研究觀察組實施參芪歸血湯配方顆粒聯合給藥后，患者骨髓抑制現象得到顯著緩解和改善，可能與參芪歸血湯配方顆粒組方中四君子湯組份藥物提高患者血清中GM-CSF和G-CSF水平的作用機制有關。

本研究觀察組T淋巴亞群細胞、免疫球蛋白Ig水平及CD4+/CD8+值呈顯著上升趨勢，與對照組3項均呈下降趨勢截然相反；且組間比較，觀察組上述3項均顯著優于對照組，提示觀察組加服參芪歸血湯配方顆粒后患者免疫力明顯提高，免疫功能下降趨勢得到扭轉。這與楊曉晴針對肺癌放療患者應用黃芪人參陳皮四物湯的臨床觀察研究所得結論一致[15]。以上研究結果揭示本研究觀察組加服參芪歸血湯配方顆粒能促進和提高患者免疫功能，可能與參芪歸血湯配方顆粒組方中四物湯組份藥物調節患者體內T淋巴亞群細胞和Ig水平有關。

腫瘤標志物檢測對評估臨床治療療效具有重要作用。CEA、CA125為臨床肺癌診斷檢測的常見腫瘤標志物[16]。本次臨床研究發現，與對照組相比，觀察組腫瘤標志物水平有著更為顯著的下降；觀察組KPS評分更為突出；觀察組KPS改穩率更為優秀。這都表明，聯用參芪歸血湯配方顆粒給藥方案的觀察組患者腫瘤負荷得到明顯緩解，生活質量也有了顯著提升，獲得了更好的治療效果。研究后觀察組部分不良反應發生率較對照組也有明顯下降，說明聯用參芪歸血湯配方顆粒給藥方案可降低部分化療不良反應的發生率，提升患者對化療治療的耐受能力，提高臨床化療療效。

綜上所述，本研究揭示，參芪歸血湯配方顆粒聯合化療的中西聯合給藥方案對SQBD型晚期NSCLC患者化療治療更具優勢，對患者血清GM-CSF、G-CSF及免疫指標水平有調節作用，能促進腫瘤標志物水平下降。聯用參芪歸血湯配方顆粒給藥方案能從補氣、養血兩個方面，改善晚期NSCLC患者的SQBD癥狀，從而提升患者生活質量，降低部分不良反應發生率，提高臨床化療療效，值得推廣應用。