金黃色葡萄球菌導致的神經外科術后腦膜炎患者的死亡風險因素研究*

張曾軼,鄭光輝

1.四川大學華西醫學臨床醫學院,四川成都 610041;2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院檢驗科/國家藥監局體外診斷試劑質量控制重點實驗室/北京市免疫試劑臨床工程技術研究中心,北京 100076

神經外科術后腦膜炎(PM)是一項嚴重的手術并發癥,其發病率在0.3%～25.0%[1- 2],與手術的成功率及患者的死亡率密切相關,相比于非感染患者,PM患者的住院時間顯著延長且死亡率顯著上升,因此如何減少PM的發生、改善患者的預后,是神經外科與實驗室的一項重要工作[3]。導致PM的病原體有多種,多數集中于可以導致醫院內感染的細菌,包括金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌及大腸埃希菌等[4-5]。金黃色葡萄球菌是一種常見的醫院內感染細菌,其導致的感染通常是繼發于外科手術、分流器或創傷的醫院獲得性感染,由于具有較強的侵襲力與特殊的耐藥性[如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)]的特點,因此容易導致患者出現不良結局[6]。前期有研究報道顯示,對腸桿菌[7]與非發酵菌[5]導致的PM進行分析可以獲得相應的風險因素,而對于金黃色葡萄球菌導致的PM(SAPM)的風險因素分析鮮見報道。

在本研究中,筆者收集首都醫科大學附屬北京天壇醫院(下稱本院)2012-2021年的數據,對SAPM進行流行病學分析,包括微生物分布、耐藥表型、實驗室檢查及臨床特征,并遴選了導致患者感染死亡的相關風險因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2012-2021年于本院收治的134例SAPM患者,其中21例死于腦膜炎(死亡組),113例存活(生存組),死亡率為15.7%。本研究獲得了本院倫理委員會的批準(KY2021-079-02),本研究倫理符合《赫爾辛基宣言》的要求。

本研究患者終點為醫院內感染死亡,納入標準:(1)年齡>18周歲,(2)患者術后醫院內生存超過7 d;(3)符合文獻報道的PM患者的診斷標準[8]。排除標準:(1)患者僅接受腦脊液分流術;(2)患者術后7 d內死亡;(3)未進行抗感染治療的患者;(4)病例不全患者。

本研究納入的診斷標準為美國疾病預防控制中心(CDC)提供[8],患者被診斷為SAPM需要符合以下條件:(1)患者經歷了神經外科手術,且腦脊液培養為金黃色葡萄球菌;(2)患者出現至少以下1種臨床癥狀:頭疼、發熱、頸部強直等;(3)患者至少符合1種實驗室檢查①患者出現腦脊液蛋白水平上升或腦脊液葡萄糖水平下降;②患者腦脊液中性粒細胞比例上升;③患者腦脊液革蘭染色為陽性球菌;④患者血培養為金黃色葡萄球菌。

1.2方法

1.2.1患者微生物學特征 研究期間,所有患者均抽取腦脊液進行細菌培養,采用的方法為抽取患者1～3 mL腦脊液注入需氧微生物培養瓶中,然后將培養瓶放置于全自動培養系統中,待其細菌生長致對數期,培養回報陽性,然后抽取50 μL培養液進行哥倫比亞血平皿的二次轉種,24～48 h后,觀察菌落生長情況。隨后選用基質輔助激光解析電離-飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)或全自動細菌培養系統VITEK-2 Compact進行細菌鑒定;藥敏試驗采用K-B法或MIC法進行,CLSI 2022為細菌藥敏的判斷標準。

1.2.2流行病學與風險因素分析 在本研究中,筆者選取了兩組患者的2項基礎信息、17項生存相關的指標、3項結局相關指標進行了運算。

1.2.3治療 在本研究中,抗菌藥物使用的3種類型構成了整個治療方案,包括抗菌藥物預防(AP)、抗菌藥物經驗治療(AET)和抗菌藥物最終治療(ADT)。3種類型定義如下:(1)AP為PM患者在神經外科手術前0.5 h接受抗菌藥物的應用;(2)AET為PM患者在藥敏試驗回報結果前接受了抗菌藥物治療;(3)ADT為PM患者在藥敏試驗指導下接受抗菌藥物治療。

2 結 果

2.1導致SAPM的耐藥性 導致SAPM的金黃色葡萄球菌的耐藥性對于青霉素的敏感率為17.9%,MRSA的比例為40.7%,對于大環內酯類抗菌藥物紅霉素與克林霉素的敏感率分別為31.5%與67.3%,對于氨基糖苷類抗菌藥物阿米卡星及妥布霉素的敏感率為85.2%與72.8%,對于糖肽類抗菌藥物萬古霉素、替考拉寧與惡唑烷酮類抗菌藥理奈唑胺的敏感率為100.0%。見表1。

表1 導致SAPM的金黃色葡萄球菌的藥敏試驗(%)

2.2SAPM的單因素分析 SAPM的17項死亡相關單因素分析,生存組與死亡組患者經歷二次手術(P=0.005)、術后入住ICU(P=0.037)、患者格拉斯哥昏迷評分(GCS)<8分(P=0.013)和MRSA感染(P=0.014)差異有統計學意義。見表2。

表2 SAPM患者死亡風險的單因素分析[n(%)或

2.3SAPM多因素感染風險分析 以獲得單因素分析中P<0.1的指標構建多因素Logistic回歸分析模型,患者感染MRSA(OR=3.501,95%CI1.001～12.247,P=0.050)與術后GCS<8分(OR=16.072,95%CI53.647,P<0.001)為患者的死亡風險因素。見表3。

表3 SAPM患者死亡風險的多因素分析

2.4SAPM的治療 兩組人員的住院時長差異無統計學意義,但感染的治療時間差異有統計學意義(P<0.001),死亡組的治療時間顯著長于生存組,用藥方面,死亡組患者的AP比例顯著低于生存組,差異有統計學意義(P=0.039),治療花費方面,死亡組也顯著高于生存組,差異有統計學意義(P<0.001)。見表4。

表4 SAPM患者治療相關參數[M(P25～P75)或n(%)]

3 討 論

金黃色葡萄球菌作為一種常見細菌,可以導致多種感染,包括皮膚感染、呼吸道感染和血液感染及神經系統感染等[9-11]。SAPM是一種嚴重的神經外科并發癥[11],在神經外科手術中,由于其高風險性質,如果感染得不到及時治療,可能導致嚴重并發癥和死亡,故對SAPM患者進行流行病學分析與死亡風險因素評估十分重要。

多種病原體可以導致神經外科術后感染,如金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等[12-13],本研究結果顯示,革蘭陽性菌占據優勢地位,金黃色葡萄球菌作為最重要的革蘭陽性菌,在PM中,占據162/2 245,但由于凝固酶陰性葡萄球菌占據了超過40.0%的比例,其在所有革蘭陽性菌中的比例仍為最高。與文獻報道類似[14-15],導致SAPM的MRSA比例為40.7%,極大地限制了臨床的用藥,但有文獻報道,MRSA的比例近年來并未上升[16],大多維持在30.0%～40.0%,原因為新的ST型占據了優勢,意味著金黃色葡萄球菌的感染尚不用擔心耐藥性上升的問題。但是SAPM超過40.0%的耐藥率,且毒力伴隨上升,對于臨床來說仍然是一個巨大的威脅,雖然糖肽類抗菌藥物可以作為MRSA導致的SAPM的候選藥物,但由于其肝腎毒性,臨床治療仍然棘手[17],故通過死亡風險因素的遴選,進而降低死亡率十分重要。

死亡風險因素評估在降低患者死亡率、改善預后方面發揮著重要的作用,通過了解個體的死亡風險因素,可以采取針對性的干預措施,以降低其患病和死亡的風險,具有非常實際的意義和重要性[18]。由于患者經歷了神經外科手術,導致患者存在大型創傷、免疫力低下等特點,故PM患者的死亡率一直居高不下。有文獻報道,PM患者的醫院內死亡率高達20.0%[19],患者具有腦脊液漏[20]、術后昏迷[21]、意識受損[22]等癥狀,長時間手術及輔助通氣均為PM患者的死亡風險因素[23],課題組的前期研究對多種病原體導致的神經外科術后感染的風險因素進行了評價,也完成了多項死亡風險預測,結果顯示不同病原體導致的感染風險因素均不相同。本研究對于產ESBL腸桿菌做了死亡風險預測,結果顯示惡性腫瘤和開顱手術為其風險因素[1],對于非發酵革蘭陰性桿菌導致的PM的風險因素顯示,患者合并高血壓,治療期間的輔助通氣和存在腦室外引流為患者的死亡風險因素[5],但目前尚未對SAPM的死亡風險預測研究,本研究結果顯示,患者感染MRSA與GCS<8分為患者的死亡風險因素。MRSA作為特殊的耐藥方式,自上世紀60年代出現之后一直是金黃色葡萄球菌的最重要的耐藥方式,其主要耐藥機制為金黃色葡萄球菌由于變異產生mecA基因,進而表達青霉素結合蛋白2A(PBP2A)[24],其導致感染的治療方面,也僅有萬古霉素等幾類抗菌藥物有效,MRSA導致的PM,由于抗菌藥物的選擇范圍較窄,治療時間較長,而導致患者容易出現預后不良。另一項死亡風險因素為GCS評分,它是一個評價昏迷的主要指標,文獻報道,昏迷可以通過GCS評分分為3類:嚴重GCS<8分;中度GCS 9～12分; 輕度GCS>13分[25],故具有一個低GCS評分患者容易導致預后不良。因此患者具有MRSA感染或術后GCS<8分的患者更需要加強術后管理,如提高經驗應用抗菌藥物的級別等方法進而改善患者的預后。

SAPM的治療相關參數顯示,在感染治療時間方面存在明顯差異,這是由于預后不良患者通常治療時間較長,而金黃色葡萄球菌的感染治療上,由于抗菌藥物的后遺效應導致患者很少出現持續治療而治愈感染的現象[26-27],故對于生存組來說,治療時間較短,而死亡組治療時間較長,且兩組住院期間花費也存在明顯差異。

綜上所述,SAPM是一項嚴重影響神經外科術后患者預后的疾病,在本研究中,對SAPM患者的臨床及微生物流行病學進行了分析,獲得了患者MRSA感染與GCS<8分為患者的死亡風險因素,臨床應予以注意。