嚴重嗅覺減退的帕金森病患者內在大腦活動指標的空間和時間一致性改變

楊利，王敏，任慶惠，段傲文*，魏安海

0 前言

嗅覺功能障礙（olfactory dysfunction, OD）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）的一種常見非運動癥狀，比典型臨床表現即運動癥狀出現的時間更早[1-3]。嗅覺減退通常是OD 的最初表現之一，嗅覺減退可作為PD 的早期生物標志物[4]。具體而言，PD相關的OD 對三叉神經系統有特定影響，這可用于區分其他形式如病毒感染、鼻竇炎或創傷后引發的OD。其他形式引發的OD患者通常會伴有降低的三叉神經敏感性[5-6]，而PD 相關的OD 未伴有三叉神經敏感性下降，而表現出獨特的電生理激活模式[7]。

靜息態功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）可用于研究PD 中不同的嗅覺激活模式[8-9]。相關rs-fMRI 研究關注了PD 腦活動的靜態特征如局部一致性（regional homogeneity, ReHo）[10]、功能連接[11]、低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）[12]等方面。有文獻調查了正常嗅覺、輕度至中度嗅覺減退、重度嗅覺減退、嗅覺缺失PD患者的嗅覺皮層功能連接與嗅覺之間的關系，患者的嗅覺功能與右背側扣帶回的左側內嗅皮層的功能連接呈顯著負相關[13]。有研究[14]對嗅覺減退PD 患者的嗅覺有關腦灰質和白質區域的功能性協方差連接進行解碼，在嗅覺減退的PD患者中，背外側前額葉、前內嗅皮質和眶額葉皮層與后放射冠、上放射冠存在異常連接。然而，基于靜態特征的研究結果并不一致，忽略了內在大腦活動在時間維度上的動態特性。滑動時間窗可用于探索阿爾茨海默病等常見神經精神疾病的內在大腦活動[15]。通過動態功能分析，可觀察大腦活動隨時間的變化。然而，對患有OD 的PD 患者的動態腦功能研究較少。

有研究[16]分析了PD 患者的感覺運動網絡和自上而下的控制網絡之間的動態功能連接，并確定左旋多巴對這些網絡在空間和時間上的動態影響。此外，動態ReHo 和腦血流量之間的相關系數和比值用來評估PD 患者的神經血管耦合[17]。然而，僅關注某方面的動態腦活動特征是不夠的，不同的rs-fMRI指標代表不同的大腦內在活動，指標間的一致性可代表整合程度。盡管患有OD 的PD 患者在動、靜態腦活動特征中表現出異常，但不同動態腦區指標之間的一致性是否存在差異仍不清楚。有研究[18]使用滑動時間窗方法計算了PD 患者不同的動態rs-fMRI 指標之間的體積（跨體素）一致性和體素（跨時期）一致性，這有助于理解PD患者腦活動的空間和時間分布。然而，很少有研究對患有不同程度OD 的PD 患者的動態rs-fMRI指標之間的一致性進行研究，即這些患者在空間和時間上的耦合變化仍不清楚。

為此，本研究基于rs-fMRI比較患有嚴重嗅覺減退的PD 患者（PD patients with severe hyposmia,PD-SH）、無/輕度嗅覺減退PD 患者（PD patients with no/mild hyposmia, PD-N/MH）和健康對照（healthy control, HC）組在大腦內在活動體積一致性和體素一致性的組間差異。本研究假設三組間大腦內在活動的動態一致性存在一定差異，PD-N/MH 的改變應介于PD-SH和HC之間。本研究可能為揭示PD患者嗅覺減退的神經生理機制提供新的見解。

1 材料與方法

1.1 研究對象

數據來源于openfMRI 公開數據庫（https://openfmri.org/dataset/）[11]。所有數據均經過當地醫院倫理委員會批準，所有研究被試均提供了書面知情同意書，研究遵守《赫爾辛基宣言》。依據英國腦庫標準診斷的PD 患者，被轉診到名古屋大學神經內科。使用日本的氣味棒識別測試（Odor Stick Identification Test for the Japanese, OSIT-J）和Addenbrooke 改良認知評估量表（Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised, ACE-R）評估患者的氣味識別功能和一般認知功能。OSIT-J 由日本人熟悉的12 種氣味劑組成，用于評估PD 患者的嗅覺功能。ACE-R 可評估六個認知功能（定向、注意、記憶、語言流利度、語言和視覺空間能力），用于判斷PD 患者的癡呆嚴重程度[19]。PD-N/MH 組與PD-SH 組的納入標準包括：（1）患者處于Hoehn-Yahr （H-Y） Ⅰ-Ⅲ期；（2）檢查時年齡55～75 歲，40 歲之后發病；（3）將OSIT-J評分＜4的PD患者分類為PD-SH組，OSIT-J評分≥6 的PD 患者被分類為PD-N/MH 組[11]。HC 組的納入標準：（1）年齡為55～75 歲；（2）氣味識別功能正常[20]。三組的共同排除標準包括：（1）患有其他神經或精神疾病；（2）震顫為主的PD 患者；（3）ACE-R 評分≤88分（輕度認知障礙）；（4）依據統一PD評定量表排除有幻覺、精神病行為、多巴胺失調綜合征、抑郁情緒、焦慮或冷漠的被試。使用G*Power 3.17（效應量=0.5，期望效力=0.8，α=0.05）來計算樣本數量，計算所需的樣本數量為42，即42 人參與試驗，可有80%的解釋效力。

1.2 fMRI采集

所有患者均有服藥，在名古屋大學的腦與心智研究中心使用具有32通道頭頸聯合線圈的德國西門子Magnetom Verio 3.0 T MR 掃描儀進行rs-fMRI掃描。高分辨率T1 加權圖像的采集參數：掃描時間349 s，TR 2500 ms，TE 2.48 ms，層數192 層，層厚1 mm，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256；rs-fMRI掃描參數：閉眼，掃描時間8 min，TR 2500 ms，TE 30 ms，層數39，層間距0.5 mm，層厚3 mm，視野192 mm×192 mm，矩陣64×64，翻轉角80°。

1.3 fMRI預處理

使用腦成像數據處理和分析DPABI（Data Processing & Analysis for Brain Imaging）工具箱（http://rfmri.org/DPABI）對功能圖像進行預處理，因磁場不均勻性去除前10個點的圖像，然后進行時間校正、頭動校正，排除掃描中頭動平移超過3 mm和旋轉角度超過3°的患者[21]。最終15 名PD-SH、15 名PD-N/MH 和15 名HC 參與分析。將單獨的T1 加權圖像與平均功能圖像共同配準，然后將T1 加權圖像分割成腦脊液、白質和灰質。去除圖像的線性趨勢、Friston24 頭動信號、白質、腦脊液等不感興趣的變量。基于這些分割的圖像，每個個體的功能圖像被空間標準化到蒙特利爾神經病學研究所空間。配準之后進行數據重采樣（體素大小為3 mm×3 mm×3 mm）。

1.4 計算動態rs-fMRI指標

使用DPABI中的時域動態分析工具包，滑動時間窗分析用于計算4 種fMRI 指標的時間動態性。對來自單個被試預處理的功能數據進行海鳴窗口[窗口大小=30個TR（75.0 s）；窗口步長=1個TR（2.5s）]以產生系列血氧信號的窗口。每個被試共有159個窗口，對于每個窗口，計算以下幾種fMRI測量指標的動態性。

1.4.1 低頻振蕩分數

低頻振蕩分數（fractional ALFF, fALFF）即低頻信號（0.01～0.10 Hz）的功率譜內除以整個頻段的功率譜，fALFF 和ALFF 之間存在高共線性，與ALFF相比，fALFF不易受到其他因素的影響[22]。

1.4.2 ReHo

ReHo 對區域大腦活動進行量化，假設神經活動更可能發生在集群中而不是單個體素[23]。經過低頻濾波后（0.01～0.10 Hz），通過計算每個體素與其相鄰27 個體素相關的肯德爾和諧系數（Kendall'sW）來獲得單獨的ReHo圖。

1.4.3 度中心性

度中心性（degree centrality, DC）定義為連接節點的邊數（二值圖）或它們的權重之和（加權圖）[18]。計算灰質中所有體素對血氧信號之間的皮爾森相關系數。由此，每個被試得到一個連接矩陣。灰質中特定體素與圍繞該體素的所有其他體素之間大于0.25閾值的功能連接總數即為DC。

1.4.4 全局信號連通性

全局信號連通性（global signal connectivity,GSC）被確定為整個灰質中的平均血氧時間過程和每個體素血氧時間過程之間的皮爾森相關系數，然后對GSC圖進行FisherZ變換[24]。

fALFF 的數據未過濾，其他指標的數據經過過濾但未平滑，隨后計算窗口中每個指標的標準偏差圖，產生動態rs-fMRI指標。

1.5 體積一致性和體素一致性

Kendall'sW檢驗是一種非參數統計量，不需要分布假設且不受rs-fMRI指標間尺度差異的影響，它被用來量化指標間的體積一致性和體素一致性。本研究計算上述4 個動態指標中的兩種一致性：（1）體積一致性，反映全局水平一致性的指標，使用Kendall'sW計算每個被試大腦中在所有窗口所有體素的rs-fMRI指標之間的一致性；（2）體素一致性，使用Kendall'sW計算每個被試跨時間窗的每個體素協調性，并提供交互式體素一致性圖[25]。最后使用4 mm高斯平滑核對體素一致性圖像進行平滑處理。

1.6 統計檢驗

1.6.1 人口統計信息方法

卡方檢驗用于比較組間的性別等。使用單因素方差分析，比較組間檢查時年齡、迷你精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、ACE-R等差異，并使用最小顯著性差異法（least significant difference, LSD）檢驗進行事后比較。使用Kruskal-Wallis檢驗比較OSIT-J的差異。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

1.6.2 體積一致性和體素一致性檢驗

使用單因素方差分析分析體積一致性指數，并使用LSD檢驗進行事后比較。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。使用協方差分析在組間比較體素一致性。為了減少檢查年齡、頭動參數、性別等因素對結果的影響，在整個統計分析中將這些因素作為協變量，通過回歸分析減少因素的影響。使用高斯隨機場（Gaussian random field, GRF）校正進行多重比較校正，其中體素水平P＜0.005 和團塊水平P＜0.05。從組間差異顯著的區域中提取一致性指數，并與年齡、ACE-R分數、OSIT-J分數、MMSE分數等進行Spearman相關分析。

2 結果

2.1 人口統計信息結果

PD-SH組、PD-N/MH組和HC組均納入15例被試者。對組間的性別、檢查時年齡、MMSE、ACE-R、OSIT-J進行統計分析，結果如表1 所示。PD-SH、PD-N/MH和HC組之間的性別和MMSE評分差異無統計學意義。三組之間的檢查年齡、ACE-R、OSIT-J分數等差異具有統計學意義，LSD 事后分析顯示，PD-SH 組的檢查年齡大于PD-N/MH組和HC組，PD-SH組的ACE-R分數顯著低于HC組（P＜0.05）。

表1 研究對象人口學資料Tab.1 The demographic and clinical characteristics

2.2 體積一致性的結果

如圖1所示，PD-SH組、PD-N/MH組和HC組中體積一致性的平均值差異無統計學意義（P＞0.05，圖1A），表明各組之間的靜態體積一致性沒有明顯差異；三組體積一致性的標準差之間的差異無統計意義（P＞0.05，圖1B）；PD-SH、PD-N/MH 和HC 組中動態（按時間窗平均）體積一致性[25]之間的差異具有統計學意義（P＜0.05，圖1C）。隨后的分析表明，PD-SH組的動態體積一致性均低于PD-N/MH 組（P＜0.05）和HC 組（P＜0.05），PD-N/MH 組動態體積一致性低于HC 組（P＜0.05）。

圖1 PD-SH 組、PD-N/MH 組 和HC組之間體積一致性指數的比較。1A：平均體積一致性指數的比較；1B：體積一致性指數的標準差比較；1C：PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組的體積一致性的時間序列。PD-SH：嚴重嗅覺減退帕金森病患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森病患者；HC：健康對照。Fig.1 Comparison of volume-wise concordance indices among the PD-SH,PD-N/MH, and HC groups.1A: Comparison of the mean of volume-wise concordance indices; 1B: Comparison of the Std of volume-wise concordance indices; 1C:Volume-wise concordance time series of the mean value in PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

2.3 體素一致性的結果

如圖2和表2所示，組間比較表明PD-SH組在左側顳上回、左側楔葉、左側中央后回、右側楔前葉等區域表現出比PD-N/MH組更高的體素一致性（圖2A）；PD-SH組在左側顳下回、顳中回、顳上回、內側和旁扣帶腦回表現出比HC組更低的體素一致性（圖2B）；PD-N/MH組在腦島、顳上回、左側角回、右側顳中回、右側內側和旁扣帶腦回比HC組更低的體素一致性（圖2C）。

圖2 通過事后比較發現PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組之間體素一致性存在差異的區域（高斯隨機場校正，體素水平P＜0.005，團塊水平P＜0.05）。2A：PD-SH 與PD-N/MH 組之間的差異腦區；2B：PD-SH與HC組之間的差異腦區；2C：PD-N/MH 與HC組之間的差異腦區。紅色區域為體素一致性增強區域，藍色區域為體素一致性減弱區域。PD-SH：嚴重嗅覺減退帕金森病患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森病患者；HC：健康對照。Fig.2 Regions with differences in voxel-wise concordance between the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups and post-hoc analysis brain maps (Gaussian random field correction, voxel-level P＜0.005, cluster-level P＜0.05).2A: Differential brain regions between the PD-SH group and PD-N/MH group; 2B: Differential brain regions between the PD-SH group and HC group; 2C: Differential brain regions between the PD-N/MH group and HC group.Red area: increased voxel-wise concordance; Blue area: decreased voxel-wise concordance.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表2 PD-SH組、PD-N/MH組和HC組之間體素一致性存在差異Tab.2 Brain regions with voxel-wise concordance differencesin the PD-SH group, PD-N/MH group and HC group

2.4 相關性分析結果

從組間差異顯著的區域中提取一致性指數，提取的一致性指數值與年齡、ACE-R分數、OSIT-J分數、MMSE 分數等進行Spearman 相關分析。Spearman 相關分析表明，PD-SH 組在右側楔前葉中的體素一致性與年齡存在相關關系（r=-0.6013,P=0.0177）（圖3A），在右側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分數存在相關關系（r=0.5251,P=0.0444）（圖3B），PD-SH 組在其他腦區中的體素一致性與年齡、ACE-R 分數、MMSE 分數、OSIT-J 分數均無顯著相關關系（表3）。HC 組在左側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關關系（r=-0.5797,P=0.0235）（圖3C），HC 組在其他腦區中的體素一致性與年齡、ACE-R 分數、MMSE 分數、OSIT-J 分數均無顯著相關關系（表3）。PD-N/MH 組在右側中央溝蓋（r=-0.5586,P=0.0304）（圖3D）、右側內側和旁扣帶腦回（r=-0.7090,P=0.0031）（圖3E）中的體素一致性與年齡存在相關關系，PD-N/MH 組在其他腦區中的體素一致性與年齡、ACE-R分數、MMSE分數、OSIT-J分數均無顯著相關關系（表3）。

圖3 PD-SH 組、PD-N/MH 組與HC 組在顯著差異腦區的體素一致性與年齡、OSIT-J 分數相關關系圖。3A：PD-SH組在右側楔前葉中的體素一致性與年齡存在相關關系；3B：PD-SH 組在右側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J分數存在相關關系；3C：HC組在左側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關關系；3D：PD-N/MH組在右側中央溝蓋中的體素一致性與年齡存在相關關系；3E：PD-N/MH組在右側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關關系。PD-SH：嚴重嗅覺減退帕金森患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森患者；HC：健康對照。Fig.3 Correlation analyses between voxel-wise concordance and age and OSIT-J scores in the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.3A: Negative associations between voxel -wise concordance and age in the right precuneus of PD-SH group;3B: Positive associations between voxel-wise concordance and OSIT-J in the right middle cingulum of PD-SH group; 3C:Negative associations between voxel-wise concordance and age in the left middle cingulum of HC group; 3D: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right Rolandic operculum of PD-N/MH group; 3E: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right middle cingulum of PD-N/MH group.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表3 PD-SH組、PD-N/MH組和HC組間差異顯著的腦區一致性指數值與人口統計信息相關分析的結果Tab.3 Results of the correlation analysis between the voxel-wise concordance of brain regions with significant differences among PD-SH group, PD-N/MH group, and HC groups and demographic information

3 討論

本研究基于rs-fMRI 和時間動態分析比較了PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組腦活動的體積一致性和體素一致性，發現三組被試在動態體積一致性方面存在明顯差異。相比于PD-N/MH 組，PD-SH 組在左側顳上回、左側楔葉、左側中央后回、右側楔前葉出現增加的體素一致性。PD-SH組相比于HC組在顳上回、顳中回、左側顳下回、內側和旁扣帶腦回等出現減少的體素一致性。此外，PD-SH 組在右側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分數存在相關關系，這表明以上腦區與PD-SH 的OD 有關。本文采用時間動態分析評估PD-SH 組、PD-N/MH 組與HC 組的體積一致性和體素一致性，有望為PD 有關OD 的神經生理機制的研究提供理論依據。

3.1 體積一致性之間的差異

rs-fMRI 指數的體積一致性反映了大腦的綜合功能和空間分布的一致性[25]。有研究[26]對PD 患者DC、GSC、ALFF 和區域均勻性等指標之間的體積一致性進行研究，發現與HC 相比，PD 患者在全腦中的體積一致性較低，這說明空間分布不太一致，這可能是由于PD 中rs-fMRI 測量的空間變化模式不一致。有研究[27]對伴有自殺意向的重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）患者、不伴有自殺意向的MDD 患者和HC 組進行分析，發現HC 組的體積一致性均值高于患者組，在健康大腦中，不同的功能水平是高度整合的，并顯示出靈活性，研究觀察到的MDD患者中體積一致性的降低反映了空間分布一致性的降低，進而體現了腦功能整合的缺陷。本研究的發現與該研究一致，可以看出PD-SH組的體積一致性顯著低于PD-N/MH組和HC組，這表明PD-SH組的綜合功能可能受損以及空間分布不一致，這可能是由于PD-SH 組中rs-fMRI 指標的空間變化模式不一致導致的。

3.2 體素一致性之間的差異

3.2.1 PD-SH組與PD-N/MH組

體素一致性指數表示時間分布的一致性。相比于PD-N/MH 組，PD-SH 在左側顳上回、左側楔葉、左側中央后回、右側楔前葉的體素一致性顯著增加，這可能是由于rs-fMRI 不同指標中不一致的時間動態變化。嗅覺中樞主要位于顳葉，顳上回被廣泛認為與PD患者中的OD有關[28-29]。有研究[9]表明在PD患者中，PD-SH 相比于PD-N/MH，在顳上回區域的ReHo 值明顯增加。這說明顳上回可能與嗅覺有關，楔葉、楔前葉與情節記憶、視覺空間處理、自我反省以及意識等高級認知功能有關。此外，在研究新冠肺炎患者和PD患者OD 的代謝重疊性時，在PD 患者中發現嗅覺測試得分與楔葉/楔前葉直接相關[30]。這說明楔葉/楔前葉是PD-SH 組非常重要的區域。中央后回是軀體感覺皮層的重要區域，在中央后回被認為與PD 患者的運動功能障礙有關[31]，晚期PD 患者可見海馬旁回和中央后回之間的異常連接[32]。這可能證明相比于PD-N/MH組，PD-SH組的中央后回功能障礙更加明顯。本研究表明相比于PD-N/MH 組，在PD-SH 組中與嗅覺、運動功能、高級認知功能有關區域的一致性值增加，且部分區域的一致性與年齡有關，這表明這些區域的神經元活動增加。在原數據庫的文章未發現PD-SH 和PD-N/MH 之間顯著的功能連接變化[11]，這說明基于體素一致性可能比單一的功能指標更加可靠和敏感[33]。

3.2.2 PD-SH組與HC組

本研究表明相比于HC 組，PD-SH 組在顳葉（顳上回、顳中回、顳下回）表現出降低的體素一致性，PD-N/MH 組在顳葉（顳上回、顳中回）也表現出降低的體素一致性。根據對PD 的研究，相比于HC 組，顳葉與后扣帶回出現異常的功能連接，且顳葉與后扣帶回之間的連接與蒙特利爾認知評估量表分數有關[34]。此外，本研究表明PD-SH 組的ACE-R 分數顯著低于HC組，這說明顳葉區域的異常可能與PD 本身而不是OD存在關系。

3.2.3 PD-N/MH組與HC組

本研究結果表明，相比于HC 組，PD-N/MH 組在腦島、左側角回、右側中央溝蓋、左側緣上回、左側枕中回、右側內側和旁扣帶腦回區域存在顯著降低的體素一致性。腦島是涉及認知、情感、感覺等多個腦網絡相互作用的整合中樞，PD 患者的前腦島和后腦島激活顯著降低，這可能與PD認知、情感障礙或運動障礙有關[35]。

PD-SH 組中未發現腦島的有關變化。引用數據庫的文章發現PD-N/MH 組在腦島區域的灰質體積顯著增加，而PD-SH組僅在限制區域內發現增加的灰質體積，這可能是在PD-SH 組未出現腦島激活的原因，說明PD-N/MH 組可能存在更大的腦島功能受損。左側角回連接視覺、聽覺和體覺腦皮質區，研究發現左角回與情景模擬、情景記憶、區分細粒度語言密切相關[36-37]。在研究[38]中，認知受損的PD 患者相比于未受損的PD 患者在左側角回、左側緣上回等區域存在降低的ReHo值。這可能表明相比于對照組，PD-N/MH組在情景模擬、情景記憶、語言表示等方面存在障礙。在針對PD 患者和HC 組的機器學習中，將緣上回、角回、枕中回等作為具有分辨性的區域[39]。這說明PD-N/MH組可能在認知方面與HC組存在差異。

3.3 體素一致性與年齡、OSIT-J 分數之間的相關關系

本研究表明PD-SH 組在右側楔前葉的體素一致性隨年齡的增加而降低。在年輕人中，更大楔前葉的激活與源記憶更差的準確性相關，但在老年人中更大的激活與更高的準確性相關，即老年人激活更多的腦區來彌補與年齡相關的源記憶下降[40]，本研究的結果與當前老化研究的結果相統一。此外，本研究表明PD-SH 組右側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分數存在正相關關系，即OSIT-J 分數越高，其右側內側和旁扣帶腦回中的體素一致性越高。眶額皮質、扣帶回皮質和扣帶回膝上部作為接收嗅覺輸入的腦區。在患有OD 的TBI 患者中發現腦島、內側和旁扣帶腦回、顳葉和小腦的灰質體積減小[41]。在正常青少年氣味學習、回憶和識別記憶任務中發現扣帶回在任務中被廣泛激活[42]。這說明相比于HC組，PD-SH組在內側和旁扣帶腦回中表現出降低的體素一致性可能代表內側和旁扣帶腦回活動增強，作為受損嗅覺癥狀的補償機制。

本研究表明HC組在左內側和旁扣帶腦回的體素一致性與年齡存在負相關關系，即年齡越大，其左側內側和旁扣帶腦回中的體素時間分布的一致性越低。認知老化研究[43]表明典型語義判斷任務引發的年齡相關的激活增加發生在雙側楔前葉和雙側內側和旁扣帶腦回中，這可能說明雙側內側和旁扣帶腦回隨著年齡的增長而變得更加活躍，這也可能是左側內側和旁扣帶腦回中的體素時間分布的一致性隨年齡增加而變得更低的原因。

本研究表明PD-N/MH組在右側中央溝蓋、右側內側和旁扣帶腦回區域的體素一致性與年齡呈負相關，即年齡越大，體素一致性降低。年齡是PD患者認知功能下降的危險因素，與之前的討論一致，這也說明PD-N/MH組內部可能在語言等認知方面存在差異。

3.4 局限性

本文仍存在以下局限性：（1）本研究為橫斷面研究，且樣本量較少，樣本數據不能有效反映患病群體的真實情況，以后若入組更多患者可進行更深一步的研究；（2）考慮到某些rs-fMRI 指標可能受到變量影響，只對4 種常見的rs-fMRI 指標進行一致性計算，納入其他穩固的rs-fMRI指標可能更精準地描述大腦活動；（3）本項目僅基于動態rs-fMRI指標，進一步的前瞻性研究需要多模態影像技術為揭示PD有關OD 的神經生理機制提供更豐富的信息；（4）本文未收集到患者服藥的有關信息，尚不能闡述藥物對大腦功能活動的影響。

4 結論

綜上所述，本研究基于rs-fMRI 和時間動態分析，研究了PD-SH 組、PD-N/MH 組、HC 組的腦活動在空間和時間上的分布模式，發現了PD-SH 組和PD-N/MH組受損腦區的空間分布和時間分布，驗證了先前的假設，即三組間大腦內在活動的動態一致性存在一定差異，PD-N/MH 組的改變介于PD-SH 組和HC 組之間。對多個rs-fMRI 指標之間進行時間動態分析可能構成比單個rs-fMRI指標更敏感的成像標志物，為揭示PD 患者嗅覺減退的神經生理機制提供新的見解。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：段傲文設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；楊利起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；王敏、任慶惠、魏安海獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；段傲文、楊利獲得了重慶市博士“直通車”科研項目資助，魏安海獲得了重慶市社會事業與民生保障科技創新專項科研項目資助。全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。