阿加曲班聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及對患者腦血管儲備功能、大腦中動脈血流動力學指標的影響

杜春娟，王岑，張珍

西安高新醫院急診科，陜西 西安 710077

急性腦梗死具有起病急、發病進程較快以及致死率較高等特點，嚴重威脅人類生命健康[1]。急性腦梗死的臨床治療手段有溶栓治療，如阿替普酶(alteplase，rt-PA)靜脈溶栓、抗血小板等藥物，對臨床癥狀具有明顯的改善作用[2]。rt-PA 靜脈溶栓是我國改善腦血循環的首選用藥，對病情發展具有一定的可控性，同時可減輕神經功能損傷程度，現有的臨床研究中發現溶栓治療是通過疏通或溶解血栓達到治療目的，但其復發的可能性較大[3]，國外研究發現配合使用阿加曲班進行輔助治療效果更佳。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，其能與凝血塊結合，通過凝血酶促進溶解，阻斷血小板凝聚，抑制血管收縮，改善腦部血流灌注，從而改善腦部癥狀，該藥物常用于心血管疾病相關的臨床治療[4]，但目前我國關于阿加曲班與rt-PA 靜脈溶栓聯合應用于臨床的報道較少。因此，本研究將探究阿加曲班聯合rt-PA 靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及對患者腦血管儲備功能、大腦中動脈血流動力學指標的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年3 月至2022年3 月西安高新醫院收治的90 例急性腦梗死患者的臨床資料。納入標準：(1)符合診斷急性腦梗死標準[5]；(2)臨床病例資料完整；(3)無糖尿病病史。排除標準：(1)具有心動過速者；(2)具有心源性休克者；(3)對治療藥物過敏者。根據不同治療方法分為對照組50 例(采用rt-PA 靜脈溶栓治療)和觀察組40 例(采用阿加曲班聯合rt-PA靜脈溶栓治療)。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of general data between the two groups[n(%),±s]

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of general data between the two groups[n(%),±s]

組別例數性別年齡(歲)基礎疾病病程(年)觀察組對照組t/χ2值P值40 50男性20(50.00)25(50.00)女性20(50.00)25(50.00)0.000 1.000 55.43±5.45 55.45±5.48 0.017 0.986高血壓9(22.50)10(20.00)高血脂22(55.00)20(40.00)糖尿病9(22.50)20(40.00)3.249 0.196 2.12±0.93 2.11±0.92 0.050 0.959

1.2 治療方法 兩組患者均給予吸氧、糾正水電解質失衡等常規治療。對照組患者同時采取rt-PA 靜脈溶栓治療，rt-PA(愛通立，德國勃林格殷格翰公司，國藥準字S20110051)0.9 mg/kg 10%與10 mL 生理鹽水混合靜脈推注，將100 mL 生理鹽水與rt-PA 剩余的90%進行混合靜脈，在1 h 之內滴注完成，1 次/d，治療7 d。觀察組患者則在對照組治療的基礎上加用阿加曲班治療，即在rt-PA 溶栓治療24 h 后加用阿加曲班(達貝，天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20050918)以10 mg/次阿加曲班靜滴治療，時間3 h，并同時進行抗凝治療，療程7 d。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)療效：治療后采用《腦卒中患者臨床神經功能缺損評分(NIHSS)》[6]判定兩組患者的治療效果。顯效：四肢痙攣、無力癥狀消失，患者日常生活可自理，并且語言能力恢復良好，NIHSS 得分較基線降低46%～90%；有效：臨床病痛明顯緩解，同時可進行言語表達及交流，NIHSS 得分較基線降低18%～45%；無效：NIHSS 得分較基線降低18%以內或增加。(2)腦血管儲備功能指標[7]：治療前后采用CompanionⅢ型經顱多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者的大腦中動脈血流速度(MCV)、搏動指數(PI)以及腦血管儲備(CVR)等指標，使用探頭在患者雙側顳窗測定大腦中動脈(MCA)平均流速(MFV)，分別記為MFV1、MFV2，運用公式：(MFV2-MFV1)/MFV1×100%=CVR 計算CVR 值，以用于評估患者的腦血管儲備能力。(3)大腦中動脈血流動力學指標：分別于治療前后采集兩組患者空腹時肘靜脈血5 mL，肝素抗凝，采用South990JS3 全自動血液黏度動態分析儀檢測血液流變學指標包括紅細胞聚集指數、血小板聚集率以及全血還原黏度。采用DF型彩色超聲多普勒系統(德朗醫療)、CGEM2000 腦圖成像系統測定平均流速、峰值流速。(4)不良反應：比較兩組患者治療期間出現惡心嘔吐、皮膚出血、頭暈以及乏力等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為80.0%，明顯高于對照組的60.0%，差異具有統計學意義(χ2=4.147，P=0.042＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能比較 治療前，兩組患者的CVR、PI 及MCV 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的CVR、MCV 明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，但治療后兩組患者的PI 明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能比較(±s)Table 3 Comparison of cerebrovascular reserve function between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能比較(±s)Table 3 Comparison of cerebrovascular reserve function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

組別例數CVR(%) PI MCV(cm/s)觀察組對照組t值P值40 50治療前18.31±2.51 18.23±2.45 0.152 0.879治療后41.21±5.45a 30.45±4.48a 10.281 0.001治療前0.93±0.16 0.92±0.15 0.305 0.761治療后0.68±0.10a 0.78±0.11a 4.460 0.001治療前12.41±3.39 12.38±3.12 0.043 0.965治療后29.78±3.56a 25.21±3.45a 6.156 0.001

2.3 兩組患者治療前后的大腦中動脈血流動力學指標比較 治療前，兩組患者的紅細胞聚集指數、全血還原黏度、血小板聚集率、大腦中動脈平均流速及峰值流速比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的紅細胞聚集指數、全血還原黏度及血小板聚集率均較治療前降低，且觀察組的上述各項指標均低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。同時，治療后兩組患者的大腦中動脈平均流速、峰值流速明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的大腦中動脈血流動力學指標比較(±s)Table 4 Comparison of hemodynamic indicators of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的大腦中動脈血流動力學指標比較(±s)Table 4 Comparison of hemodynamic indicators of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

組別例數紅細胞聚集指數 全血還原黏度(mPa/s) 血小板聚集率(%) 平均流速(cm/s) 峰值流速(cm/s)觀察組對照組t值P值40 50治療前2.36±0.60 2.34±0.59 0.158 0.874治療后1.52±0.25a 2.06±0.16a 12.428 0.001治療前11.42±1.45 11.41±1.46 0.032 0.974治療后9.45±0.61a 10.56±0.89a 6.721 0.001治療前49.61±3.42 49.58±3.41 0.041 0.967治療后40.12±3.11a 45.36±3.12a 7.928 0.001治療前25.61±2.11 25.65±2.12 0.089 0.929治療后36.11±4.11a 30.41±3.11a 7.489 0.001治療前53.71±4.59 53.78±4.61 0.071 0.943治療后71.21±6.11a 64.11±5.21a 5.948 0.001

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組和對照組患者的總不良反應發生率分別為16.0%、15.0%，差異無統計學意義(χ2=0.017，P=0.897＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

急性腦梗死人數約占腦梗死總數的三分之一，該病患者的神經功能具有嚴重損傷，增加患者死亡概率[8]。目前臨床對于治療急性腦梗死的常規治療手段主要是溶栓、抗凝及抗血小板等，但常規溶栓治療具有局限性，其易受時間限制，也可能出現總體療效不佳的現象，且抗凝、抗血小板等藥物進行治療的同時，仍具有較高的腦出血風險[9]。

rt-PA是目前臨床最為常用溶栓藥物之一，但有研究表明rt-PA單純應用溶栓后效果較差，易出現血栓無法徹底溶解現象，導致療效不佳[10]。因此本研究中加用阿曲加班，該藥物與rt-PA 聯合使用可進行優勢互補，其作用機制為阿曲加班與凝血酶活性位點相結合，通過降低凝血酶活性來抑制血小板聚集，進而改變血流障礙的狀態[11]。在常規rt-PA 治療基礎上增加阿加曲班治療，可提高臨床療效，改善患者腦血管儲備功能及中動脈血流動力學指標[12-13]。

rt-PA 具有減少血液黏稠度以及改善血液凝固性狀態的作用，同時還可抑制血小板發生聚集，通過改善微循環疏通阻塞血管。阿加曲班是一種抗凝藥，通過抑制凝血酶來發揮抗凝作用[14]。在本研究中發現治療后聯合療法的觀察組總有效率明顯高于單一使用rt-PA的對照組，這表明阿加曲班聯合rt-PA應用治療效果更好，分析認為rt-PA可起到激活纖維蛋白溶酶原的作用，對降解纖維蛋白效果較好，且聯合阿加曲班可降低凝血酶發生催化反應速率，防止血小板發生聚集，從而改善抗凝效果，對臨床療效也起到提升作用[15-16]；聯合療法的觀察組腦血管儲備功能水平明顯優于單一使用rt-PA 的對照組，這表明聯合應用可改善腦血管儲備功能，原因是采用rt-PA 溶栓治療，其梗死區血流量明顯增加，有利于改善腦細胞損傷速率，且挽救其受損的腦細胞，加用阿加曲班可發揮增效作用，兩者進入血栓內部，直接消除凝血酶，從而改善腦血管儲備功能[17-19]；研究結果發現兩組患者治療后大腦中動脈血流動力學指標例如紅細胞聚集指數、血還原黏度以及血小板聚集率均低于治療前，且治療后觀察組明顯低于對照組，同時觀察組中平均流速、峰值流速明顯高于對照組，這表明采用兩種方式配合治療，患者腦部血流速度明顯提高，且腦局部微循環也得到改善，原因為rt-PA具有選擇性激活機體纖溶系統，通過將纖溶酶原變為纖溶酶，使其和其賴氨酸殘基同時與纖維蛋白結合，進而溶解梗死腦部血管中的血栓，可有效降低患者血液黏稠度、減少患者血小板凝聚狀態，恢復患者腦部血流流通[20]，從而有效改善腦部供血供氧狀況，加用阿加曲班可同時抑制凝血酶活性，通過抑制炎癥發生來降低血管內皮功能損傷程度，進而有效保障腦血流[21-22]；兩組患者總不良發生率比較差異無統計學意義，這表明聯合療法具有較高的安全性。

綜上所述，通過阿加曲班聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死可明顯改善患者腦血管儲備功能和大腦中動脈血流動力學指標，治療效果顯著，具有臨床應用價值。