血清SAA和hs-CRP對急性腦梗死阿替普酶溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值及與預(yù)后的關(guān)系

陳林，吳衛(wèi)文

上海市青浦區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201700

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)又稱缺血性腦卒中，是常見腦血管疾病之一，在腦卒中中占60%～80%，因其高發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率及死亡率給社會和家庭均造成巨大負擔(dān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，ACI 發(fā)生后腦組織血供急劇減少或中斷，腦梗死中心區(qū)域腦細胞發(fā)生不可逆性壞死，位于其與健康腦組織之間腦細胞為可逆性損傷，該區(qū)域被稱為缺血半暗帶，早期再通閉塞血管、拯救缺血半暗帶是ACI 急性期治療的重點[2]。截至目前，在公認時間窗內(nèi)進行重組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療是ACI 重要治療手段，阿替普酶是近年臨床運用較多的一種rt-PA，因其具有顯著療效及高安全性而被我國和歐美國家等相關(guān)診療指南推薦為ACI靜脈溶栓首選治療方式[3]。盡管如此，仍有部分患者在靜脈溶栓后可出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)，進一步加重腦組織損傷，引發(fā)不良轉(zhuǎn)歸，嚴(yán)重時可致患者死亡[4]。調(diào)查顯示，ACI 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓后其并發(fā)HT 概率增加2～3 倍，阻礙其推廣[5]。因此，早期預(yù)測或識別溶栓后HT 對ACI 患者十分重要。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)和超敏C 反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是目前研究較多的急性時相反應(yīng)蛋白，參與了ACI 發(fā)生發(fā)展[6]，但關(guān)于其對ACI靜脈溶栓后HT 的價值尚不清楚。為此，本研究將探討SAA 和hs-CRP 對ACI 阿替普酶溶栓后HT 的預(yù)測價值及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年10月至2022年3月于上海市青浦區(qū)中心醫(yī)院進行阿替普酶靜脈溶栓治療的166例ACI患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACI和HT 診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]；(2)確診時為ACI首診，且未發(fā)生HT；(3)年齡≥18 歲；(4)ACI 癥狀出現(xiàn)到就診時間≤4.5 h；(5)使用阿替普酶靜脈溶栓；(6)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦卒中史；(2)合并其他心腦血管疾病、惡性腫瘤、血液性疾病和嚴(yán)重肝腎功能不全者；(3)外院溶栓后轉(zhuǎn)入我院者。166例患者中男性102例，女性64例；年齡30～80歲，平均(53.87±11.51)歲。根據(jù)溶栓后(24 h至7 d內(nèi))是否發(fā)生HT分為HT組36例和非HT組130例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 治療方案參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]，所有患者均給予注射用阿替普酶(商品名：愛通立，生產(chǎn)企業(yè)：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，批準(zhǔn)文號：S20160055，規(guī)格：50 mg/瓶)，總量為0.9 mg/kg，但總量＜90 mg，先以總量的10%于1 min內(nèi)靜脈注射，剩余劑量則于1 h內(nèi)微量泵入完畢；溶栓后密切觀察病情變化，溶栓后24 h 首次復(fù)查頭部CT確認是否發(fā)生HT，若臨床癥狀加重隨時復(fù)查頭部CT 確認是否發(fā)生HT。HT 定義：CT 提示顱內(nèi)低密度區(qū)內(nèi)存在散在點、片、團塊狀高密度影。

1.3 資料收集 收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(糖尿病和高血壓)、梗死面積比例(以梗死面積除以左心室總面積比例而定)和癥狀出現(xiàn)到就診時間和美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分等。采用心臟磁共振進行評估，在釓增強成像上，梗死面積被量化為造影劑進入左心室的面積，對比靜息和負荷狀態(tài)左心室灌注變化計算左心室梗死量。

1.4 檢測方法 分別抽取兩組患者溶栓后2 h外周靜脈血5 mL，室溫靜置待其凝固后以3 000 r/min離心10 min，取血清冰箱凍存，待標(biāo)本集齊后一起檢測。采用散射免疫比濁法檢測血清SAA、hs-CRP，儀器為深圳國賽生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的特定蛋白分析儀(型號：Astep PLUS)，所有操作嚴(yán)格遵守操作規(guī)程。

1.5 隨訪 出院后所有患者隨訪6個月，門診復(fù)診1次，采用Barthel指數(shù)評定表評估患者生活質(zhì)量，收集所有患者出院時、出院后3 個月和6 個月的Barthel評分；其中Barthel指數(shù)評定表總分為100分，分值越高說明日常生活能力越好。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征曲線(ROC)分析SAA 和hs-CRP 對ACI 阿替普酶溶栓后發(fā)生HT 的預(yù)測價值；使用Pearson相關(guān)法分析SAA和hsCRP與Barthel評分的相關(guān)性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 HT 組和非HT組患者的性別、高血壓和糖尿病患病率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；但兩組患者的年齡、梗死面積、癥狀出現(xiàn)至就診時間和NIHSS 評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups [n (%),±s]

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups [n (%),±s]

基線資料性別男性女性平均年齡(歲)高血壓HT組(n=36)非HT組(n=130)χ2/t值0.673 P值0.412 20(55.56)16(44.44)57.74±14.85 82(63.08)48(36.92)52.13±10.92 2.510 0.496 0.013 0.481是否19(52.78)17(47.22)60(46.15)70(53.85)糖尿病0.329 0.566是否梗死面積(%)癥狀出現(xiàn)到就診時間(h)NIHSS評分18(50.00)18(50.00)15.26±3.71 2.32±0.37 13.72±2.86 58(44.62)72(55.38)10.18±2.54 3.11±0.84 9.16±2.05 9.529 5.488 10.773 0.001 0.001 0.001

2.2 兩組患者溶栓后的血清SAA和hs-CRP水平比較 HT 組患者溶栓后的血清SAA 和hs-CRP 明顯高于非HT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，見表2。

表2 兩組患者溶栓后的血清SAA和hs-CRP水平比較(±s，mg/L)Table 2 Comparison of serum SAA and hs-CRP after thrombolysis between the two groups(±s,mg/L)

表2 兩組患者溶栓后的血清SAA和hs-CRP水平比較(±s，mg/L)Table 2 Comparison of serum SAA and hs-CRP after thrombolysis between the two groups(±s,mg/L)

組別HT組非HT組t值P值36 130 84.27±22.65 70.46±18.36 3.788 0.001 42.73±5.58 31.89±4.67 11.798 0.001例數(shù)SAA hs-CRP

2.3 SAA 和hs-CRP 對ACI 阿替普酶溶栓后HT的預(yù)測價值 經(jīng)ROC分析結(jié)果顯示，SAA預(yù)測ACI阿替普酶溶栓后HT 發(fā)生的曲線下面積(AUC)為0.690(95%CI：0.598～0.781)，在截斷值為67.00 mg/L 時，約登指數(shù)值最大0.376，此時敏感度和特異度分別為86.1%和51.5%；hs-CRP 預(yù)測ACI 阿替普酶溶栓后HT發(fā)生的AUC 為0.941(95%CI：0.901～0.981)，在截斷值為37.06 mg/L 時，約登指數(shù)值最大0.620，此時敏感度和特異度分別為92.0%和70.0%，見圖1。

圖1 SAA和hs-CRP預(yù)測ACI阿替普酶溶栓后HT發(fā)生的ROC圖Figure 1 ROC of SAA and hs-CRP for predicting HT after altenplase thrombolysis in ACI patients

2.4 兩組患者出院后不同時間的Barthel 評分比較 非HT組患者出院時、出院后第3個月和第6個月的Barthel 評分明顯高于HT 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者出院后不同時間的Barthel評分比較(±s，分)Table 3 Comparison of Barthel scores between two groups of patients at different time points after discharge (±s,points)

表3 兩組患者出院后不同時間的Barthel評分比較(±s，分)Table 3 Comparison of Barthel scores between two groups of patients at different time points after discharge (±s,points)

組別HT組非HT組t值P值例數(shù)36 130出院時58.11±7.44 64.87±9.39 3.984 0.001出院后第3個月70.36±9.22 79.62±10.75 4.709 0.001出院后第6個月81.17±8.62 86.72±7.83 3.681 0.001

2.5 SAA 和hsCRP 與Barthel 評分的相關(guān)性 經(jīng)Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，SAA 和hs-CRP 與Barthel評分均呈明顯負相關(guān)(r=-0.645、-0.771，P＜0.05)。

3 討論

HT是AIS溶栓后最嚴(yán)重且最常見并發(fā)癥之一，易造成腦水腫加重，從而引發(fā)更多其他嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致預(yù)后不良[8]。ECASS Ⅱ試驗認為溶栓后7 d 是HT發(fā)生的關(guān)鍵時間節(jié)點，但有研究認為88%的HT 發(fā)生在溶栓后24 h[9]。本研究將溶栓后24 h 至7 d 內(nèi)頭部CT 顯示的腦出血作為AIS溶栓后HT發(fā)生的定義。截至目前，AIS溶栓后HT發(fā)病機制尚不十分明確。研究表明，炎癥反應(yīng)加劇是誘發(fā)HT發(fā)生的重要原因[10]。SAA是一種主要由肝細胞合成并分泌的急性時相反應(yīng)蛋白，在機體受到感染和創(chuàng)傷時顯著升高，實時監(jiān)測SAA變化在預(yù)防機體或組織損傷上發(fā)揮著一定功效[11]。大量研究顯示腦梗死患者SAA明顯高于健康對照組，且尤以高風(fēng)險腦梗死患者SAA 水平更高，提示SAA 可能與腦梗死存在關(guān)聯(lián)，在一定程度上可預(yù)測腦梗死發(fā)生[12]。hs-CRP作為活躍于臨床的另一急性時相反應(yīng)蛋白，主要通過結(jié)合脂蛋白激活經(jīng)典途徑補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量可引起血管內(nèi)膜損傷的終末攻擊復(fù)合物及氧自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常、血管痙攣、動脈粥樣硬化形成并加重。研究顯示，高hs-CRP是導(dǎo)致腦梗死發(fā)生的重要危險因素，血清hs-CRP在一定程度上還可能預(yù)測腦梗死發(fā)生[13-14]。

基于此，筆者猜想SAA 和hs-CRP 是否與ACI 某些并發(fā)癥存在一定關(guān)聯(lián)，于是本研究前期對比了3 例ACI溶栓后HT患者和非HT患者SAA和hs-CRP 差異發(fā)現(xiàn)，HT 患者血清SAA 和hs-CRP 水平均高于非HT患者，提示SAA和hs-CRP 可能參與ACI溶栓后HT發(fā)生。為此本研究選取了性別和基礎(chǔ)疾病(高血壓和糖尿病)基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義的36 例HT-ACI 患者和130 例非HT-ACI 患者作為研究對象，對比發(fā)現(xiàn)HT組SAA和hs-CRP均明顯高于非SAA組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，驗證了前述猜想，分析原因可能是ACI 溶栓后血腦屏障受損加重，SAA 和hs-CRP 等炎癥因子迅速釋放入血，血管結(jié)構(gòu)損害，最終導(dǎo)致出血發(fā)生。以上結(jié)果提示了SAA 和hs-CRP 對HT 的可能預(yù)測價值。經(jīng)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，SAA 和hs-CRP均可預(yù)測ACI阿替普酶溶栓后HT 發(fā)生，其AUC 分別為0.690 和0.941，其敏感度和特異度分別為86.1%、51.5%和92.0%、70.0%，提示實時監(jiān)測ACI 患者血清SAA 和hs-CRP 變化對警惕并減少ACI 溶栓后HT 發(fā)生具有一定價值。

ACI患者生活質(zhì)量恢復(fù)也是目前臨床較為棘手問題之一，Barthel指數(shù)評定表是目前用于評定ACI預(yù)后的重要手段，獲得臨床醫(yī)患的一致好評[15]。本研究利用此表評價兩組患者不同時間段生活能力發(fā)現(xiàn)非HT組患者不同時間點Barthel評分均高于HT組患者，說明HT在一定程度上可影響ACI患者預(yù)后。綜合以上兩個結(jié)果猜想SAA、hs-CRP可能與ACI溶栓后預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)。經(jīng)Pearson 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，SAA 和hs-CRP與Barthel評分呈明顯負相關(guān)，提示ACI中血清SAA和hs-CRP水平越高者，生活質(zhì)量越差。

綜上所述，SAA 和hs-CRP 不僅在預(yù)測ACI 患者阿替普酶溶栓后HT 發(fā)生上有重要價值，還與溶栓后預(yù)后緊密關(guān)聯(lián)，臨床上可考慮實時監(jiān)測ACI 阿替普酶溶栓患者，以更好地預(yù)測病情變化及評估預(yù)后。但本研究因樣本量較少且預(yù)后觀察時間較短，限制了結(jié)論推廣，有待后續(xù)通過多中心大樣本研究進行驗證。