術(shù)前HRR在ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

張璨，張羽，何愛琴，邵佳

南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/南通市腫瘤醫(yī)院婦科，江蘇 南通 226361

盡管目前早期篩查及治療手段不斷進(jìn)步，宮頸癌仍然是發(fā)展中國(guó)家癌癥相關(guān)死亡的主要原因。2018年，全球約有57 萬(wàn)名女性被診斷出宮頸癌，其中中國(guó)有10.6 萬(wàn)例，死亡4.8 萬(wàn)例，其發(fā)病率及病死率在婦科腫瘤中位居前列，嚴(yán)重危害到女性的生命健康[1-2]。早期宮頸癌患者以手術(shù)治療為主，部分患者術(shù)后短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致預(yù)后不良，因此，探索宮頸癌患者復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素，并采取針對(duì)性的干預(yù)措施，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。研究表明，血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度比值(HRR)與多種惡性腫瘤的臨床預(yù)后相關(guān)，包括腎癌、胃癌、頭頸癌、小細(xì)胞肺癌和食道癌等[3-7]。然而，該比值在早期宮頸癌患者預(yù)后中的作用尚未有報(bào)道。本研究旨在探討HRR 對(duì)早期宮頸癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2007 年12 月至2014 年12 月在南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科接受根治性手術(shù)治療的248 例宮頸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)病理學(xué)診斷為宮頸癌，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期符合ⅠB～ⅡA期；(2)首次診治，術(shù)前均未接受新輔助化療或術(shù)前放療；(3)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有癌癥病史或合并其他惡性腫瘤；(2)存在血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病或其他影響血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)水平的患者；(3)臨床資料或隨訪信息不全。本研究經(jīng)南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括年齡、FIGO 分期、病理類型、腫瘤大小、分化程度、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前Hb及RDW計(jì)數(shù)，計(jì)算HRR=Hb (g/dL)/RDW (%)。通過門診復(fù)查或電話追蹤等方式對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行隨訪，前2 年每3 個(gè)月隨訪一次，后5 年每6 個(gè)月隨訪一次，此后每年隨訪1 次，截止時(shí)間為2019 年12 月31 日。記錄患者總生存期(overall survival，OS)，即患者首診至死亡或最后一次隨訪；無病生存期(disease-free survival，DFS)，即患者首診至腫瘤復(fù)發(fā)或最后一次隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用OS 為研究終點(diǎn)，用受試者工作特征曲線(ROC)確定Hb、RDW 與HRR 的最佳臨界值。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存差異采用Log-rank 檢驗(yàn)，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床病理特征比較 248 例患者年齡29～79 歲，平均(53.21±11.18)歲，其中，鱗癌205 例，腺癌39 例，腺鱗癌4 例；根據(jù)FIGO 分期：ⅠB期219 例，ⅡA期29 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ級(jí)135 例，Ⅲ級(jí)113 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35 例，未轉(zhuǎn)移213 例。繪制ROC 曲線，以約登指數(shù)的最大值確定HRR 的截?cái)嘀禐?.865，根據(jù)HRR 的截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈虷RR 組(HRR＜0.865)38 例和高HRR 組(HRR≥0.865)210 例，兩組患者的腫瘤大小、血紅蛋白及紅細(xì)胞寬度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者的年齡、FIGO分期、病理類型、分化程度、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、脈管浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of clinical and pathological characteristics between high HRR group and low HRR group[n(%),±s]

表1 兩組患者的臨床病理特征比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of clinical and pathological characteristics between high HRR group and low HRR group[n(%),±s]

注:a采用精確檢驗(yàn)。Note:aFisher′s exact test.

變量年齡(歲)≤55＞55 FIGO分期ⅠBⅡA病理類型鱗癌非鱗癌腫瘤大小(cm)≤2＞2分化程度Ⅰ～ⅡⅢ間質(zhì)浸潤(rùn)＜2/3≥2/3淋巴脈管浸潤(rùn)低HRR組(n=38)高HRR組(n=210)χ2/t值1.183 P值0.277 23(60.5)15(39.5)107(51.0)103(49.0)-0.187 31(81.6)7(18.4)187(89.0)23(11.0)1.261 0.262 29(76.3)9(23.7)176(83.8)34(16.2)4.945 0.026 13(34.2)25(65.8)113(53.8)97(46.2)0.059 0.808 20(52.6)18(47.4)115(54.8)95(45.2)0.903 0.342 26(68.4)12(31.6)159(75.7)51(24.3)-0.107否是30(78.9)8(21.1)187(89.0)23(11.0)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0.104 0.747否是32(84.2)6(15.8)181(86.2)29(13.8)陰道累及-1.000否是36(94.7)2(5.3)10.9±1.3 14.6±1.6 Hb(g/dL)RDW(%)200(95.2)10(4.8)13.3±9.4 12.8±0.7-10.839 6.370 0.001 0.001

2.2 HRR 與生存預(yù)后的關(guān)系 所有患者隨訪12.5～146.9 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為89.3 個(gè)月。低HRR組患者的平均OS 和平均DFS 分別為98.9 個(gè)月和97.6個(gè)月，明顯短于高HRR組的136.7個(gè)月和133.7個(gè)月，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。與高HRR 組相比，低HRR組患者預(yù)后不良，見圖1和圖2。

圖1 高HRR組和低HRR組宮頸癌患者OS曲線比較Figure 1 Comparison of overall survival time curves of cervical cancer patients between high HRR group and low HRR group

圖2 高HRR組和低HRR組宮頸癌患者DFS曲線比較Figure 2 Comparison of disease-free survival time curves of cervical cancer patients between high HRR group and low HRR group

2.3 影響宮頸癌患者預(yù)后的單因素及多因素分析 使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估影響宮頸癌患者OS 及DFS 的因素，如表2、表3 所示，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期和低HRR是影響宮頸癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)；在DFS方面，F(xiàn)IGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和低HRR被證明是影響患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(P＜0.05)。

表2 影響宮頸癌患者OS的單因素及多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of overall survival in cervical cancer patients

表3 影響宮頸癌患者DFS的單因素及多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analyses of disease-free survival in cervical cancer patients

3 討論

目前，對(duì)于早期宮頸癌患者，接受根治性子宮切除術(shù)后輔助治療已被廣泛認(rèn)為是有效的治療方法[8]。然而，一旦疾病復(fù)發(fā)，由于臨床治療方法的限制，預(yù)后相對(duì)較差。已知的與宮頸癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡相關(guān)的因素主要包括FIGO 分期、宮旁浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和浸潤(rùn)深度等，但除分期外，其他因素均需術(shù)后病理確認(rèn)，并且這些因素并不能體現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)異質(zhì)性，具有相同臨床特征的患者通常會(huì)獲得不同的治療效果[9]。因此，探索易于檢測(cè)、成本低、臨床利用率高的生物標(biāo)志物是極其重要的，這有助于預(yù)測(cè)腫瘤患者生存預(yù)后，幫助制定個(gè)體化治療方案，并能早期篩選出復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者，提前進(jìn)行臨床干預(yù)，為臨床決策提供參考信息，改善患者總體預(yù)后。

貧血在癌癥患者中很常見，患病率為30%[10]。貧血引起的缺氧會(huì)促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，腫瘤的生長(zhǎng)破壞了氧氣供消間的平衡，從而加速缺氧，形成惡性循環(huán)；缺氧的增加會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)圍手術(shù)期放化療的耐藥性；缺氧也會(huì)增加缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的表達(dá)，它通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞本身也會(huì)降低紅系祖細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素的敏感性[11-13]。40%～64%接受治療的宮頸癌患者診斷為貧血，據(jù)報(bào)道，在早期宮頸癌患者中，術(shù)前低血紅蛋白與較差的無病生存率和較大的腫瘤獨(dú)立相關(guān)[14]。在中晚期宮頸癌中，放化療前較低的血紅蛋白水平也會(huì)影響治療效果并顯著降低患者的生存期[15]。

RDW 顯示了外周血循環(huán)中紅細(xì)胞大小的異質(zhì)性，常用來評(píng)估貧血類型。近期研究表明，RDW還可以反映腫瘤的全身炎癥水平和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，并與腫瘤的發(fā)生或預(yù)后密切相關(guān)[16-17]。炎癥細(xì)胞因子如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等在腫瘤中分泌增加，形成的炎癥微環(huán)境可導(dǎo)致體內(nèi)鐵代謝受損，抑制促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，阻止紅系干細(xì)胞成熟，循環(huán)中未成熟血細(xì)胞的增加導(dǎo)致RDW 的增加。在腫瘤的氧化應(yīng)激狀態(tài)下，紅細(xì)胞脆性增加，成熟率、存活率降低，導(dǎo)致RDW水平升高，當(dāng)紅細(xì)胞大小不同或功能受損時(shí)又會(huì)加重缺氧微環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。此外，腫瘤的發(fā)生發(fā)展會(huì)使身體進(jìn)入惡病質(zhì)狀態(tài)，其特征是缺乏鐵、葉酸和維生素B12，進(jìn)而影響體內(nèi)RDW水平[18]。于芹等[19]研究表明宮頸癌患者的RDW值較正常人群顯著升高，RDW是影響宮頸癌根治性放療患者無進(jìn)展生存期(PFS)的獨(dú)立預(yù)后因素。宋雅雅等[20]報(bào)道高水平的RDW與宮頸癌的發(fā)生相關(guān)，并可以作為判斷分期的一個(gè)簡(jiǎn)單、有效的參考指標(biāo)。

由于Hb和RDW均可受到其他非癌癥相關(guān)條件的影響，因此Hb/RDW比值可以減少干擾因素造成的偏差，反映患者更全面的機(jī)體狀態(tài)，相較單一參數(shù)可提供更可靠有效的預(yù)后價(jià)值。本研究根據(jù)ROC 曲線確定HRR 截?cái)嘀禐?.865，通過HRR 水平與臨床病理特征間的分析發(fā)現(xiàn)HRR值與腫瘤大小相關(guān)，表明HRR在一定程度上可反映腫瘤負(fù)荷，與宮頸癌的侵襲能力相關(guān)。這與既往報(bào)道相一致，低HB水平和高RDW值都與侵襲性腫瘤行為密切相關(guān)[7]。生存分析結(jié)果顯示高HRR組患者的OS 和DFS均高于低HRR組患者，生存獲益更大。多因素分析表明HRR為宮頸癌患者OS及DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。在胃癌、腎癌、肺癌等惡性腫瘤中已有研究證明低HRR與不良預(yù)后相關(guān)，且為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)論相一致[3-6]。低HRR患者可能具有更差的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能及對(duì)手術(shù)的應(yīng)激能力。這提示此類患者術(shù)前可考慮增加營(yíng)養(yǎng)攝入，提高免疫力。此外在本研究中，F(xiàn)IGO分期為影響宮頸癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素,FIGO分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者DFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。臨床分期越晚，腫瘤組織侵及范圍越廣，發(fā)生間質(zhì)浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后越差。林元等[21]也報(bào)道臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究首次評(píng)估了HRR在ⅠA～ⅡB期宮頸癌患者中的預(yù)后意義，HRR＜0.865 可以預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后不良，對(duì)臨床治療有一定的指導(dǎo)意義，但本研究為單中心回顧性研究，且HRR的截?cái)嘀瞪袩o明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，未來仍需大樣本、多中心試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)HRR對(duì)宮頸癌預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值。