基于科學知識圖譜的桔梗研究熱點與趨勢分析*

王嘉昀，吳俏蘭，高 祖，高 琳，歐春雪，呂 鈺，吳智春,2，于華蕓,2

（1.山東中醫藥大學中醫學院，山東 濟南 250355；2.山東省中醫經典名方協同創新中心，山東 濟南 250355）

桔梗首載于《神農本草經》，為桔梗科植物桔梗[Platycodon grandiflorum(Jacq.)A.DC.]的干燥根，具有宣肺利咽、祛痰排膿的功效。現代研究發現桔梗主要含黃酮、甾醇、脂肪酸、維生素、酚酸等成分，具有祛痰止咳、抗炎、抗腫瘤、降血糖、調節免疫等藥理作用[1-2]。桔梗是治療肺部疾病使用頻率較高的中藥，且桔梗為重要的藥食同源藥材[3]，是第一批被國家列為藥食兩用品種。早在漢代，桔梗復方已廣泛應用于臨床，如《傷寒論》中的桔梗湯和《金匱要略》中的排膿散等。桔梗可通過利咽排膿等作用，用于治療咽痛、肺癰等。據不完全統計《中醫方劑大辭典》收錄桔梗復方多達5 000余份，提示桔梗從古至今一直為臨床常用藥物。

科學知識圖譜隸屬于文獻科學計量學，是科學知識的可視化呈現，能從時間、空間的維度挖掘、分析、歸納知識的發展進程及結構。本研究采用CiteSpace 5.8.R3對2001—2021年桔梗研究相關文獻進行可視化分析，梳理桔梗研究熱點、方法、演進路徑及可能發展趨勢，旨在為桔梗的進一步研發應用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 中文文獻以中國知網、萬方數據庫、維普數據庫為數據來源，選擇總庫，應用高級檢索模式，檢索式：主題=“桔梗”；檢索范圍：2001年1月1日至2021年12月31日；語言類型：中文；文獻類型：學術期刊。英文文獻以Web of science（WOS）為數據來源，選擇核心庫集，應用高級檢索模式，檢索式：topic=“Jiegeng”OR“Jie geng”OR“Platycodon grandiflorum”OR“Radix platycodonis”；時間范圍：2001年1月1日至2021年12月31日；語言類型：英文；文獻類型：研究型論文和綜述。中文文獻中CNKI檢索出1 327篇，萬方數據庫檢索出1 268篇，維普數據庫檢索出1 148篇，將所有文獻導入到Note Express中經過合并、查重后，進行排除篩選，最終得到1 432篇中文文獻。WOS中檢索獲得英文文獻383篇。

1.2 納入標準 中醫藥領域與桔梗研究相關的中英文文獻，如桔梗及相關方劑的臨床應用、藥理作用、化學成分研究等。

1.3 排除標準 （1）與中醫藥領域無關的園林、農業、化工類等相關研究文獻；（2）重復發表的文獻；（3）會議論文、通知、科普宣傳、研究成果、報道等。

1.4 數據處理 中文文獻從中國知網、萬方數據庫、維普數據庫中以“Refworks”格式導出，英文文獻從WOS中以“純文本”格式導出，導出題錄中包括論文作者、論文題目、發文機構、關鍵詞等。導出后的文本命名為download-.txt格式。

1.5 數據分析 將中英文文獻分別通過CiteSpace5.8.R3軟件進行數據格式轉換及可視化分析，參數設置：時區范圍（time slicing）為2001年1月至2021年12月，時間切片為1年；閾值為10%；剪枝方式為pathfinder、prunning sliced networks。中文文獻的節點類型選擇institution（機構）、author（作者）、keywords（關鍵詞）；英文文獻的節點類型選擇國家（country）、機構、作者、關鍵詞，分別進行發文國家（地區）、機構、作者的共現分析，以及關鍵詞的共現、聚類、突顯分析。CNKI、萬方數據庫、維普數據庫無法導出參考文獻，故僅對英文文獻進行文獻共被引分析，節點類型選用Reference（引文），使用基于關鍵詞的擇Likelihood Ratio（LLR）對施引文獻的名詞性術語進行聚類分析并繪制時間線圖。

2 結 果

2.1 文獻發文量分析 納入中文文獻1 432篇，英文文獻383篇。2001—2021年桔梗中英文文獻年發文量總體呈上升趨勢，中文文獻從2005年發文量大幅上升，至2015年出現第1次發文高點（106篇）。2015—2021年發文量曲線上升，分別于2018年（106篇）、2020年（109篇）、2021年（110篇）出現發文高點。英文文獻從2001年開始則處于平穩上升趨勢，年均發文量為17.8篇，2021年度發文量最多（31篇）。近20年內桔梗研究受到國內外學者關注，尤以近5年顯著。（見圖1）

圖1 文獻發文趨勢圖

2.2 國家（地區）、機構、作者共現分析

2.2.1 國家（地區）和機構共現分析 發文國家（地區）共現分析見表1。英文文獻發文量前5位的國家或地區分別為韓國（189篇）、中國（176篇）、美國（15篇）、日本（11篇）、澳大利亞（9篇）。其中韓國、中國發文量高于其他國家（地區）。

表1 英文文獻發文量排名前5 位的國家（地區）

發文機構共現分析結果顯示，中文文獻發文前10的機構以各中醫藥院校、研究院及綜合性大學中醫藥學院為主，依次為南京中醫藥大學、北京中醫藥大學、中國中醫科學院、吉林農業大學、河南中醫藥大學、山東中醫藥大學、廣州中醫藥大學、天津中醫藥大學、成都中醫藥大學及黑龍江中醫藥科學院；發表英文文獻前10的機構依次為韓國忠南大學、韓國首爾大學、韓國化學技術公司、朝鮮大學、中國吉林農業大學、韓國生命工學研究院、韓國慶熙大學、韓國國際大學、中國吉林大學、Jangsaeng Doraji Co. Ltd.。（見圖2）但中英文文獻發文機構的中心性均為0，提示各研究機構在桔梗研究領域合作關系較少。

圖2 發文量前10 的機構

2.2.2 作者共現分析 中文文獻作者共現圖譜節點726個，連線693條，圖譜密度為0.002 6；英文文獻作者共現圖譜中節點548個，連線1 087條，圖譜密度為0.007 3。說明作者之間合作較為緊密。發表中文文獻最多的學者是北京中醫藥大學李宇航，自2005年起先后發表桔梗及組成方劑的臨床應用、有效成分作用機制研究等文獻12篇，其次為劉萍（11篇）、李喜鳳（8篇）；發表英文文獻最多的學者為YOUNG CHUL CHUNG（19篇），其次是HYE GWANG JEONG（18篇）和JAE HO CHOI（16篇）。（見表2）共現圖譜顯示高發文量學者，例如李宇航和鄭豐杰教授，HYE GWANG JEONG、YOUNG CHUL CHUNG和JAE HO CHOI之間往往具有較為密切的合作關系。（見圖3）根據普萊斯定律，M=0.749/nmax。M為核心作者最低發文量，nmax為最大發文量作者的發文數量。中文文獻核心作者最低發文量為2.595篇（取整數為3篇），英文文獻核心作者最低發文量為3.265篇（取整數為4篇）。中文文獻核心作者數量有74位，總發文量為326篇，占總文獻量的22.77%（326/1 432）；英文文獻核心作者數量有27位，總發文量為186篇，占總文獻量的48.56%（186/383）。中英文文獻核心作者發文量均不足總文獻量的50%，表明該領域尚未形成顯著的核心作者群。

表2 發文量前5 的作者

圖3 作者共現圖譜

2.3 關鍵詞分析

2.3.1 關鍵詞共現分析 中文文獻頻數前10的關鍵詞依次為“桔梗”“桔梗湯”“用藥規律”“桔梗皂苷”“質量標準”“數據挖掘”“咳嗽”“藥理作用”“甘草”“含量測定”；英文文獻頻數前10的關鍵詞依次為“platy codon grandiflorum”（桔梗）、“saponin”（皂 苷）、“activation”（活 化 作 用）、“root”（根）、“Platycodin D”（桔梗皂苷D）、“inhibition”（抑制）、“cell”（細胞）、“expression”（表達）、“radix”（根莖）、“in vitro”（體外）。中文文獻中“桔梗”“桔梗湯”“咳嗽”中心性高于0.1，說明中文文獻圍繞上述關鍵詞對本領域進行探討；英文文獻中“platy codon grandiflorum”“activation”“inhibition”“cell”“expression”“radix”中心性均高于0.1，說明英文文獻主要以桔梗作用機制研究為主。（見圖4、表3）關鍵詞共現分析結果提示本領域熱點主要集中在桔梗化學成分相關研究。此外中文文獻注重桔梗及其復方配伍規律研究，而英文文獻研究熱點則更多涉及桔梗及其有效成分的藥理作用機制。

表3 頻數前10 的關鍵詞

圖4 關鍵詞共現圖譜

2.3.2 關鍵詞聚類分析 中文文獻圖譜中節點567個，連線818條，圖譜密度為0.005 1；英文文獻圖譜中節點519個，連線1 917條，圖譜密度為0.013 7。表明各關鍵詞之間存在聯系。使用聚類模塊性數值Q值（Modularity Q）和聚類輪廓性數值S值(Mean Sihouette)對聚類圖譜進行評價。中文文獻關鍵詞聚類Q=0.683 7，S=0.927 2；英文文獻Q=0.610，S=0.850（Q＞0.3，S＞0.5）。表明聚類結果合理，具有較高可信度。（見圖5）應用“Timeline view”對聚類關鍵詞進行時間網絡可視化分析，可呈現出每個聚類關鍵詞的時間跨度和不同聚類間的關系，較為清楚地展現出桔梗相關研究的演進路徑及發展趨勢。

圖5 關鍵詞聚類圖譜

本研究將前10的關鍵詞聚類分析如下。中英文關鍵詞聚類主要涉及三方面。（1）桔梗化學成分及相關研究方法：桔梗皂苷（中文#6）、Platycodin D（桔梗皂苷D，英文#0）、Bellflower root（桔梗根，英文#4）、Platycodon grandiflorum saponins（桔梗總皂苷，英文#8）；質量標準（中文#7）、含量測定（中文#9）、含量（中文#10）、乙醇（Ethanol，英文#5）等。（2）桔梗及其相關提取物藥理作用研究：藥理作用（中文#3）、NF-kappa B（英文#1）、no observed adverse effect（未觀察到不良反應，英文#2）、nitric oxide（一氧化氮，英文#3）、Macrophage polarization（巨噬細胞極化，英文#9）等。（3）桔梗及復方組方配伍規律和臨床研究：數據挖掘（中文#1）、桔梗湯（中文#2）、經方（中文#5）、牛膝（中文#11）、炒酸棗仁（中文#12）、中藥飲片（中文#13）、肝火犯肺型咳嗽（中文#18）等。（見圖5、表4～5）

表4 中文文獻關鍵詞聚類明細表

表5 英文文獻關鍵詞聚類明細表

桔梗（中文#0，2001—2020年）、桔梗湯（中文#2，2001—2021年）、Platycodin D（英文#0，2001—2021年）、Bellflower root（英文#4，2001—2020年）出現時間較早，研究時間跨度長，提示桔梗化學成分研究一直是該領域研究重點。此外，數據挖掘（中文#1）、藥理作用（中文#3）、經方（中文#5）、質量標準（中文#7）、platycodon grandiflorum saponins（英文#8）、Macrophage polarization（英文#9）為跨度時間較長的關鍵詞聚類，表明桔梗配伍及藥理作用機制研究亦是同期領域內的研究重點。名醫經驗（中文#4）、含量測定（中文#9）、NF-kappa B（英文#1）、no observed adverse effect（英文#2）等關鍵詞聚類從2003年開始逐漸出現，延續至今，提示除了桔梗藥理作用機制研究，桔梗臨床應用經驗、質量控制成為新熱點。（見圖6）

圖6 關鍵詞聚類時間線圖

2.3.3 關鍵詞突現分析 突現性可以反應某一領域的研究前沿和發展。關鍵詞突現分析顯示2001—2009年（早期研究階段），桔梗研究領域主要是圍繞桔梗皂苷、桔梗三萜皂苷（triterpeniod saponin）、桔梗素（crude platycodin）等化學成分提取、鑒定及質量控制開展研究。2013—2021年（近期研究階段），中文文獻主要基于數據挖掘進行了桔梗臨床用藥經驗和配伍規律研究；英文文獻則開展了桔梗藥理作用機制研究，如桔梗抗炎、抗氧化應激等作用成為階段內研究熱點。（見圖6）

2.4 文獻共被引突現分析 對英文文獻進行共被引突現分析，共獲得突現文獻20篇（見圖7），起止時間分布于2001—2020年。桔梗研究領域的研究熱點一直集中在桔梗有效成分提取及活性成分的藥理作用方面。早期研究熱點主要指突現時間在2010年前的節點文獻反映出的研究主題或內容。早期研究熱點集中于兩方面：一方面是桔梗成分尤其皂苷類新成分的發現和測定；另一方面是研究熱點集中在桔梗提取物，尤其皂苷類成分的藥理作用研究，如免疫刺激、抗炎、抗氧化及肝保護等。較新的研究熱點及前沿主要指突現時間在2011年之后的節點文獻反映的研究主題，綜合8篇節點文獻發現研究主題主要集中在桔梗皂苷抗腫瘤和保健功效方面。

2.5 桔梗化學成分與藥理作用分析 關鍵詞聚類、突現及文獻共被引突現分析均顯示桔梗化學成分及相關藥理作用一直為領域內研究熱點，且為研究趨勢所在。2001—2021年桔梗化學成分及藥理研究相關文獻顯示，桔梗主要含有皂苷類、糖類、黃酮、酯類、揮發油、生物堿等，具有抗炎、抗腫瘤、保肝、促進免疫調節等藥理作用。（見表6）

3 討 論

桔梗最早載于《神農本草經》，是臨床常用藥食兩用中藥材，使用廣泛，值得更為深入研究。本研究應用CiteSpace 5.8.R3可視化分析軟件對近20年桔梗研究領域具有影響的機構、作者及研究熱點、發展趨勢、關鍵文獻等進行梳理和可視化呈現。

英文文獻發文量最多的3個國家是韓國、中國和美國，其中南京中醫藥大學（51篇）和韓國忠南大學（40篇）分別是中英文文獻發文量最多的機構。南京中醫藥大學發文集中在桔梗的藥理作用機制、復方臨床經驗及組方用藥規律研究方面。韓國忠南大學則主要集中于桔梗化學成分及其作用機制研究方面。桔梗研究領域現狀與文獻報道的中醫藥研究現狀基本相符，開展中醫藥研究的國家主要分布在中國、美國和韓國。中國高等中醫院校在桔梗研究領域雖具有一定影響力，但仍需加強與國際高水平綜合大學或研究機構互補合作，才能進一步擴大國際影響，更好地發揮中醫藥傳播的橋梁作用。

北京中醫藥大學以李宇航、鄭豐杰為核心成員的團隊是國內桔梗研究領域發文量較多、影響力較大的團隊，該團隊開展了桔梗及其組方治療急性肺損傷研究[4-5]。解放軍總醫院以劉萍為核心的研究團隊在領域內也較活躍，依托國家自然科學基金支持，在2004—2009年主要進行了桔梗配伍對天王補心丹有效成分、功效影響研究[6-8]。英文文獻發文量較多的團隊是HYE GWANG JEONG、JAE HO CHOI和SUN WOO JIN等學者合作的團隊。2001—2021年，該團隊開展了桔梗及其活性成分抑制非酒精性脂肪性肝炎、增強運動功能、抗腫瘤等方面研究[9-15]。桔梗研究領域作者可視化分析結果表明團隊成員之間緊密合作，具有穩定研究方向，其成果產出相對持續、穩定。目前英文文獻各研究團隊合作較多，但中文文獻作者各團隊之間聯系性和合作較少，國際影響力不甚顯著，在未來要加強各研究團隊、學者之間的合作。

中英文文獻關鍵詞聚類顯示桔梗研究主要集中在化學成分、藥理作用、臨床應用及組方配伍規律4個方面。（1）化學成分。研究者主要進行了桔梗化學成分分析、提取和鑒定等研究，已鑒定出的有效成分有皂苷類、黃酮類、酚類、甾醇類、多糖類等，其中以皂苷類成分研究最為廣泛，已鑒定出近40種皂苷類成分。有研究應用HPLC等方法測定、比較了不同采收期、不同產地及不同部位桔梗中桔梗皂苷D含量，結果發現9月、10月采收的桔梗中桔梗皂苷D含量較高，河南、內蒙古赤峰等地桔梗皂苷含量較高[16-18]。ZHOU Y F等[19]研究發現桔梗含有溶血性較小的新皂苷成分，即為桔梗苷D（PD）。桔梗化學成分研究為其藥理作用及質量標準完善等提供了依據。（2）藥理作用。藥物的活性主要由其化學成分所決定[20]，桔梗皂苷是桔梗中產生藥物活性的主要成分。吳敬濤[21]通過體內外實驗進行了桔梗皂苷的抗氧化及脂質調節作用研究，發現桔梗皂苷可降低脂質水平，調節膽固醇水平。桔梗皂苷可增強膽固醇向膽汁酸轉化，增加糞便中膽汁酸的排出，降低脂質氧化的概率，減少其對心血管的損傷,從而起到對動脈壁等的保護作用。研究發現桔梗皂苷具有較好抗腫瘤作用[22-24]；董雙勇等[25]研究發現桔梗總皂苷具有抗急性肺損傷作用；何曉麗等[26]研究發現桔梗總皂苷具有抗類風濕關節炎作用。此外桔梗生物堿具有較好抗炎的作用；桔梗總黃酮可清除自由基，抑制脂質過氧化；桔梗多糖具有抗肝損傷作用[27]。桔梗及其活性成分具有祛痰止咳、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、降血糖、保肝等廣泛藥理作用,這是桔梗臨床廣泛應用的基礎。此外,較多學者通過網絡藥理學方法對桔梗作用進行了預測，發現桔梗可能具有防治COVID-19、泌尿系結石、非酒精性肝病等作用[28-29]，對桔梗研究和臨床應用擴展具有一定啟迪。（3）臨床應用。研究發現桔梗及其復方桔梗湯、沙參桔梗湯等臨床主要用于慢性咽炎、過敏性鼻炎、獲得性肺炎、變異性哮喘、感染后咳嗽、放射性肺炎等呼吸系統疾病的治療[30-33]。此外，桔梗及其復方對乳腺癌[34]、胃食管反流病[35]、便秘[36]等亦有一定療效，其臨床應用與桔梗宣肺祛痰、宣肺、通利二便、利咽開音、散結排膿等功效相關。（4）組方及配伍規律研究。通過實驗及文獻挖掘進行桔梗組方配伍規律研究一直是國內領域內熱點。汪聰聰等[37]通過桔梗湯中桔梗與甘草有效成分桔梗皂苷和甘草酸含量變化規律驗證了方劑配伍的合理性；李寅超等[38]進行了杏仁和桔梗平喘作用的配伍研究，結果發現苦杏仁和桔梗配伍比例為1∶2時，平喘效果最佳；有研究[39-42]開展了《傷寒論》《外臺秘要》《證治準繩》中桔梗用藥配伍規律的文獻研究，明確了桔梗的應用規律，從而為臨床應用和制劑研發等提供參考。

關鍵詞聚類時間線圖、關鍵詞突現和共被引文獻突現分析顯示，20001—2010年為早期階段，該領域側重于桔梗化學成分測定以及新成分分析。突現文獻集中于2005—2010年，此階段研究者鑒定出桔梗苷G1-G3、脫磷胞苷E、A-環內酯三萜皂苷、桔梗酸B內酯（1）、脫乙酰桔梗酸B內酯（2）和脫乙酰桔梗苷D-2等新皂苷成分[43-46]。此外，這階段另一研究熱點是桔梗皂苷類成分的免疫刺激、抗炎、抗氧化及肝保護等藥理作用研究。2001—2009年，CHOI CY等[47]開展了桔梗水提物增強巨噬細胞功能研究，結果發現桔梗水提物可刺激巨噬細胞增殖、擴散、吞噬，促進細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的產生；有研究探討了桔梗皂苷的抗氧化、肝保護作用[48-50]；KHANAL T等[51]研究表明桔梗皂苷具有抗炎作用。在研究熱點及前沿方面，中文文獻注重桔梗臨床應用及用藥規律研究，而英文文獻研究熱點則更多涉及桔梗皂苷的抗腫瘤和保健功效研究。YU J S等[52]發現桔梗皂苷具有抗癌活性，能誘導多種癌細胞有絲分裂阻滯和凋亡，是一種很有希望的乳腺癌化療和化學預防候選藥物。CHOI Y H等[53]亦發現桔梗皂苷對多種腫瘤細胞的增殖和侵襲具有抑制作用。桔梗除了作為一種合法中藥和膳食補充劑，也經常被用作健康食品和蔬菜菜肴[54]。桔梗臨床及用藥規律研究、抗腫瘤輔助治療應用和基于藥食同用特點的桔梗保健品開發可能是未來桔梗領域研究的趨勢。在今后的研究過程中，研究者既要重視桔梗化學成分和藥理作用研究，又要根據其藥食同用的特點，關注桔梗食養或保健產品的研發和應用，使其產生更大的社會價值。