右歸丸聯合常規基礎治療脾腎陽虛型糖尿病腎臟病G3bA2期35例

趙 康，丘余良，許敏敏，賴晶晶，李麗潔，彭 婷，俞 躍

（1.福建中醫藥大學附屬第三人民醫院，福建 福州 350108；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004）

隨著生活水平的提高以及生活方式的改變，糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者的數量呈逐年升高趨勢，現已成為影響人類健康最主要的疾病之一。國際糖尿病聯盟（IDF）在2021 年發表的研究中指出，截至2021 年在20～79 歲的人群中有5.37 億人患有DM［1］。隨著DM 的進展，20%～40%的患者可出現由DM 所致的糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD），是DM 最嚴重的微血管并發癥之一［2-4］。據資料顯示，從DKD G3a 期開始有較高比例的患者并發骨代謝異常，并且其異常比例隨腎功能的下降而增高［5-7］。改善全球腎臟病預后組織將其稱為糖尿病腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂（DKDMBD），主要表現為骨痛、骨折、脊柱畸形、血管鈣化等［8-9］。骨轉換類型判定的金標準為骨活檢，但因其為有創性檢查，故在臨床中患者接受程度較低，多采用血清檢測骨轉換標志物評估骨代謝情況。Ⅰ型膠原氨基端前肽（PⅠNP）和Ⅰ型膠原羧基末端肽（β-CTX）是中華醫學會2022 年發布的《原發性骨質疏松癥診療指南》［10］中推薦使用的骨轉換標記物。目前臨床治療DKD 主要通過西藥對癥治療延緩腎功能的下降。中西醫聯合治療DKD 是有效方法。脾腎陽虛證是DKD 中醫證型之一，右歸丸具有溫補腎陽、填精益髓的功效，為常用方藥。本研究基于“腎主骨”及“益火補土”理論，以中醫辨證為脾腎陽虛證的DKD 患者為研究對象，觀察右歸丸聯合常規基礎治療DKD的療效及其對血清N端骨鈣素（N-MID）、Ⅰ型膠原氨基端前肽（PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（β-CTX）表達水平的影響，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫診斷標準 DM 診斷標準參照中華醫學會糖尿病分會頒布的《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］；DKD 診斷標準參照參考文獻［2］。同時符合上述所有條件，即可診斷為糖尿病腎臟病G3bA2 期。

1.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］辨為脾腎陽虛證。主癥：① 畏寒肢冷；② 倦怠乏力；③ 氣短懶言；④ 食少納呆；⑤ 腰膝酸軟。次癥：① 腰部冷痛；② 脘腹脹滿；③ 大便不實；④ 夜尿清長。舌脈：① 舌淡有齒痕；② 脈沉弱。主癥必備，次癥具備2 項或以上，參照舌脈即可進行辨證，中醫辨證由2 名副主任及以上職稱的中醫師共同確定。

1.3 納入標準 ① 年齡18～65 周歲；② 意識清醒，具有理解并進行交流能力，能配合治療；③ 近6 個月內未使用糖皮質激素、免疫抑制劑；④ 血鈣及血磷正常（Ca2+：2.10～2.50 mmol/L、P3-：0.87～1.45 mmol/L）；⑤ 患者對本研究知情同意，自愿參與并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 1 型糖尿病及其他繼發性糖尿病所引起的腎臟疾??；② 合并有嚴重呼吸系統、消化系統、內分泌系統及心血管系統疾病，惡性腫瘤，嚴重感染，骨折；③ 合并有其他影響骨代謝，如風濕系統疾病、甲亢及腸道吸收不良等；④ 近6 個月持續服用影響骨代謝藥物，如噻唑烷二酮類及SGLT2 抑制劑類降糖藥、質子泵抑制劑、鈣劑、維生素D、雙磷酸鹽等；⑤ 妊娠及哺乳期婦女；⑥ 精神異常者；⑦ 已知對本研究中的使用的藥物過敏者。

1.5 一般資料 選取2019 年2—12 月來自福建中醫藥大學附屬人民醫院腎內科門診及住院部的DKD 脾腎陽虛證患者74 例。通過隨機數字表法分為對照組和治療組各37 例。本研究在充分告知患者的基礎上予簽署知情同意書，并經福建中醫藥大學附屬人民醫院醫學倫理委員會批準通過（審批號：2019KS-28-1）。研究期間治療組有2 例患者未能按要求服用中藥；對照組出現1 例患者在未按要求復查實驗室指標，1 例患者主動要求退出試驗，以上共4 例脫落，最終完成觀察70 例。2 組患者性別、年齡、病程、血壓比較，差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

組別對照組治療組例數35 35性別男22 23女13 12年齡/歲53.14±6.75 54.66±5.90病程/年5.83±2.42 6.18±2.55血壓/mm Hg收縮壓131.26±7.28 130.43±6.59舒張壓82.31±7.57 79.88±7.24

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采用常規基礎治療，參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］和《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［2］制定，療程8 周。具體如下：① 血壓控制目標為130/80 mm Hg，降壓藥物首選纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，規格：80 mg/粒），空腹口服，每次1 粒，每日1 次；血壓未達標者，改為每次2粒，每日1次。如血壓仍未達標，加用硝苯地平控釋片（Bayer AG，規格：30 mg/片）空腹口服，每次1 粒，每日1 次；血壓未達標者，改為每次2 粒，每日1 次。② 根據患者個體情況選擇口服降糖藥物（口服降糖藥物均未選用噻唑烷二酮類及SGLT2 抑制劑類藥物）和/或皮下注射胰島素控制血糖，控制空腹血糖目標為4.4～7.0 mmol/L，隨機血糖目標為5～10 mmol/L。③ 當血低密度脂蛋白（LDL-C）＞3.38 mmol/L 或血甘油三酯（TG）＞2.26 mmol/L 時啟動調脂治療。首選阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，規格：20 mg/片）睡前服用，每日1 片；當TG＞5.7 mmol/L 時可首選貝特類降脂藥，苯扎貝特（浙江亞太藥業股份有限公司，規格：0.2 g/片）餐后服用，每日1 片，每日3 次。治療目標如下，LDL-C＜2.6 mmol/L；并發冠心病者，LDL-C＜1.86 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L。

2.1.2 治療組 在對照組治療的基礎上給予右歸丸湯劑，組成：熟地黃24 g，山藥12 g，山茱萸9 g，枸杞子12 g，鹿角膠12 g，菟絲子12 g，杜仲12 g，當歸9 g，肉桂6 g，制附子6 g（先煎30 min）。以上藥物由福建中醫藥大學附屬人民醫院中藥房代煎，每袋藥液濃煎至100 mL，每日服用2 袋，于早晚餐后半小時后各溫服1 袋，間隔1 h 后服用餐后西藥，療程8 周。

2.2 觀察指標

2.2.1 腎功能指標 2 組治療前后空腹狀態下抽取靜脈血標本，采用全自動生化免疫一體機（福州倍肯醫療設備有限公司，型號：ACCEL-ERATORa36）檢測血肌酐（Scr）含量，并通過CKD-EPI 公式計算腎小球濾過率（eGFR）。

2.2.2 糖代謝指標 2 組治療前后抽取空腹靜脈血標本，采用全自動生化免疫一體機（福州倍肯醫療設備有限公司，型號：ACCEL-ERATORa36）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。

2.2.3 24 h 尿蛋白定量 2 組治療前后留取當日24 h 尿液，次日收集完畢后取樣，采用鄰苯三酚紅鉬法檢測24 h 尿蛋白定量（24h-UTP）。

2.2.4 骨代謝指標 2 組治療前后抽取空腹靜脈血，離心取上清，采用電化學發光法以試劑盒檢測血清N-MID、PⅠNP、β-CTX 含量。

2.3 療效判定標準 臨床療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］制定：① 臨床控制：24h-UTP 正常；HbA1c 恢復正常；② 顯效：24h-UTP 減少≥40%；血糖下降超過治療前的40%，HbA1c下降至6.2%以下，或下降超過治療前的30%；③ 有效：24h-UTP 減少＜40%，但不及顯效標準；血糖下降超過治療前的20%，但不及顯效標準，HbA1c 下降超過治療前的10%，但不及顯效標準；④ 無效：臨床表現與上述實驗室檢查均無改善或加重者。

2.4 中醫證候積分 按照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］，對主癥和次癥按照無、輕、中、重分別計為0、2、4、6 分和0、1、2、3 分，并計算癥狀積分之和。

2.5 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件對收集的數據進行統計學分析，計量資料若服從正態分布，數據以（±s）表示，若不服從正態分布則用［M（P25，P75）］表示。組內比較時采用配對t檢驗；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2.6 安全性評價 ① 生命體征：體溫（T）、心率（P）、呼吸（R）、血壓（BP）；② 輔助檢查：血常規、糞便常規、電解質、肝功能、心電圖。治療前后檢查并記錄。

3 結 果

3.1 2組治療前后腎功能比較 見表2。

表2 2 組治療前后腎功能比較［（±s）或M（P25，P75）］

表2 2 組治療前后腎功能比較［（±s）或M（P25，P75）］

組別對照組例數35治療組35時間治療前治療后治療前治療后Scr/（μmol/L）172.40（140.10，179.40）173.10（143.60，179.80）168.70（145.10，178.10）168.30（144.60，180.30）eGFR/［mL/（min·1.73m2）］37.06±3.65 36.99±4.02 37.04±3.50 37.01±4.04

3.2 2組治療前后HbAlc、24h-UTP 比較 見表3。

表3 2 組治療前后HbAlc、24h-UTP 比較（±s）

表3 2 組治療前后HbAlc、24h-UTP 比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組例數35治療組24h-UTP/（g/24h）0.31±0.05 0.28±0.041）0.30±0.03 0.24±0.021）2）35時間治療前治療后治療前治療后HbAlc/%8.40±0.90 7.74±0.741）8.30±0.88 7.32±0.801）2）

3.3 2組治療前后骨代謝指標比較 見表4。

表4 2 組骨代謝指標治療前后的比較（±s） ng/mL

表4 2 組骨代謝指標治療前后的比較（±s） ng/mL

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對照組比較，2） P＜0.05。

β-CTX 0.79±0.14 0.79±0.14 0.79±0.17 0.78±0.17組別對照組例數35治療組35時間治療前治療后治療前治療后N-MID 30.23±9.17 30.30±9.72 32.30±8.58 35.11±9.321）2）PⅠNP 67.12±12.34 67.59±12.00 65.73±11.83 74.45±12.841）2）

3.4 2組治療前后中醫證候積分比較 見表5。

表5 2 組中醫證候積分治療前后比較（±s）

表5 2 組中醫證候積分治療前后比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對照組比較，2） P＜0.01。

中醫證候積分/分20.20±4.30 13.78±5.121）21.37±3.85 10.09±4.841）2）組別對照組例數35治療組35時間治療前治療后治療前治療后

3.5 2組臨床療效比較 見表6。

表6 2 組臨床療效比較

3.6 安全性評價 2 組在治療前后血常規、糞便常規、電解質、肝功能、心電圖等均無異常變化（P＞0.05）。

4 討 論

DKD 屬中醫“消腎”“水腫”“尿濁”等范疇。有研究指出，在糖尿病腎臟病G3 期，脾腎陽虛證為其主要證型，且G3a 與G3b 相比亦具有一定的差異性，3a 期以氣陰兩虛和脾腎陽虛為主，而3b 期更側重于脾腎陽虛和陰陽兩虛［13］。而隨著腎臟功能的下降，血磷排出障礙，導致鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺功能亢進，從而激活破骨細胞，引起骨代謝異常，出現骨痛、病理性骨折等。

中醫認為腎藏精，精生髓，骨髓充實，骨骼強壯，故“腎主骨”。右歸丸具有溫補腎陽，填精益髓之功效，為金匱腎氣丸去三瀉（茯苓、澤瀉、牡丹皮）加溫腎益精之鹿角膠、菟絲子、杜仲、枸杞子、當歸組成。方中附子、肉桂溫壯元陽，補命門之火；鹿角膠補腎溫陽，益精養血；三藥相輔相成，培補腎中元氣，共為君藥。熟地黃、枸杞子滋腎填精，與肉桂、附子、鹿角膠相伍有“陰中求陽”之功，同為臣藥。菟絲子、杜仲溫補肝腎、強壯腰膝；山茱萸、山藥補脾，以養后天。當歸養血和血，助鹿角膠以補益精血，以使精血互化，倶為佐藥。諸藥合用，補腎之中兼顧養肝益脾，使腎精得充而虛損易復；溫陽之中參以滋陰填精，則陽得陰助而生化無窮，立法在于“益火之原，以培右腎之元陽”。

本研究通過觀察2 組患者的骨代謝指標及腎功能指標的變化，進一步探討右歸丸的臨床療效及作用機制。結果顯示治療組臨床有效率高于對照組（P＜0.05），表明右歸丸治療脾腎陽虛型DKD G3bA2 期患者具有較好的臨床療效。治療后2 組患者HbAlc、24h-UTP 均較前下降，治療后治療組HbAlc、24h-UTP 明顯低于對照組（P＜0.05），表明右歸丸可以改善糖尿病腎臟病患者的血糖控制水平，降低尿蛋白。并且治療組治療后臨床癥狀的改善更為明顯，更有利于改善患者的生活質量。

骨鈣素（osteocalcin，OC）是由成骨細胞分泌的骨代謝調節蛋白，具有多種表達形式，約1/3 為完整骨鈣素（即全段骨鈣素），1/3 為N-MID，1/3 為氨基酸短肽，其中檢測N-MID 的方法最能代表體內OC 的水平［14］。主要用來評價骨代謝狀態，骨更新的速率越快，OC 的水平越高［15］。PⅠNP 為前膠原的N 端肽，前膠原是由成骨細胞合成并分泌，然后被蛋白分解酶切去兩端的肽鍵，形成PⅠNP 及Ⅰ型膠原羧基端前肽（procollagen typeⅠC-terminal propeptide，PⅠCP），二者生成的比例為1∶1，故測定PⅠNP可以反映成骨細胞活性。骨基質中唯一的膠原成分為Ⅰ型膠原，其降解時可以釋放CTX，β-CTX 為Ⅰ型膠原羧基末端肽的異構體之一，其水平的高低可以特異性的反映破骨細胞活性。本次研究結果顯示，對照組治療后血清N-MID、PⅠNP 有所升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組治療后血清N-MID、PⅠNP 較治療前升高（P＜0.05）。2 組治療后血清N-MID、PⅠNP 組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。2 組治療后β-CTX 水平未見明顯改變（P＞0.05）。本次研究中，對照組骨代謝指標較治療前未見明顯改變，治療組在聯合右歸丸治療后，代表成骨細胞活性的指標升高，而破骨細胞相關指標未見明顯異常，可能是由于右歸丸激活成骨細胞所致，而對破骨細胞無明顯影響。結果表明在西醫常規治療基礎上聯合右歸丸可以增加成骨細胞活性，改善DKD 患者的骨代謝，可能對患者骨痛及病理性骨折等癥狀起到改善作用。

綜上所述，右歸丸治療脾腎陽虛糖尿病腎臟病G3bA2 期患者具有較好的臨床療效，可以改善患者血糖控制水平，降低蛋白尿，可能通過增加成骨細胞活性，從而發揮改善DKD 患者的骨代謝的作用，其機制仍需進一步研究。