某院國家組織藥品集中采購中選藥品與參比制劑藥品說明書中貯藏條件研究*

裴一涵，畢云彥，張 文，張桂芳

（山東第一醫科大學附屬省立醫院，山東 濟南 250021）

根據黨中央、國務院的部署，為深化醫藥衛生體制改革，進一步健全藥品價格形成機制，有效降低藥價，減輕患者的用藥經濟負擔，國家組織藥品集中采購（簡稱集采）［1］，實現藥品帶量采購，以量換價，國家藥品監督管理部門對集采中選藥品進行嚴格的質量監管。藥品質量是保障患者用藥安全的前提，規范藥品的貯藏條件是保證藥品質量的基礎［2］。貯藏的溫度、光照、封閉程度、放置時間等外界因素均會影響藥品質量，直接關系藥品的有效性和安全性［3］。藥品貯藏時間超過有效期會影響藥效；即使在有效期內未按要求貯藏，也可能導致藥品療效下降或毒副作用增加。可見，藥品質量與藥品的貯藏管理密不可分［4］。集采中選仿制制劑均已通過質量和療效一致性評價［5］。在一致性評價中，用于仿制藥開發的對照藥品稱為參比制劑，仿制藥和參比制劑的藥物活性成分、劑型、質量、安全性、性能特征、治療適應證相當［6］，具有生物等效性。2016 年，國務院辦公廳發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》［7］規定，參比制劑原則上首選原研藥品。目前，國內尚無關于集采中選藥品和參比制劑貯藏條件的報道。在集采背景下，基于集采中選藥品質量監管為重中之重的出發點，本研究中對比分析我院2019年12月至2021年10月共5批集采中選藥品和參比制劑貯藏條件的差異，提出應對措施與建議，以保障藥品質量，更好地配合集采工作的開展。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

匯總2019 年12 月至2021 年10 月共5 批集采藥品和我院配備集采中選藥品的相關信息。我院配備的集采藥品占第1-5批集采中選藥品的比率為80.28%，可在一定程度上反映國家集采藥品的全貌。通過《中國上市藥品目錄集》確定參比制劑，排除未查詢到參比制劑及中選藥品和參比制劑相同的藥品，共收集到相同通用名的中選藥品和參比制劑藥品說明書280份，涉及藥品140種。詳見表1。

表1 我院第1-5批集采中選藥品納入品種Tab.1 Varieties of the first to fifth batches of bid-winning drugs in the NCDP

1.2 方法

參考2020年版《中國藥典（二部）》凡例貯藏項下溫度、光照、封閉性的描述，主要分為常溫或室溫（10～30 ℃）、陰涼處（不超過20 ℃）、涼暗處（避光并不超過20 ℃）、冷處（2～10 ℃），遮光（用不透光的容器包裝）和避光（避免日光直射），以及密閉（將容器密閉以防塵土及異物進入）和密封（將容器密封以防風化、吸潮、揮發或異物進入）［8］。篩選藥品說明書中貯藏項和有效期的內容，記錄藥品名稱（商品名）、藥品劑型、貯藏項要求及有效期，統計溫度、光照、封閉性和有效期，采用Excel軟件進行分析。將明確標注有溫度、避光或遮光、封閉性要求的藥品定義為貯藏條件要求高。

2 結果

2.1 中選藥品劑型分布

140 種藥品中，片劑占比最大（62.14%），其次為注射劑（19.29%）、膠囊劑（10.00%）。詳見表2。

表2 中選藥品劑型分布（n=140）Tab.2 Dosage forms of the bid-winning drugs（n=140）

2.2 不同劑型中選藥品與參比制劑貯藏條件比較

140 種藥品中，79 種（56.43%）中選藥品和參比制劑貯藏條件要求一致。其中，52 種（37.14%）中選藥品貯藏條件要求高，9 種（6.43%）參比制劑貯藏條件要求高。詳見表3。

表3 不同劑型中選藥品與參比制劑貯藏條件比較［種（%）］Tab.3 Comparison of storage conditions between bid-winning drugs and reference preparations in different dosage forms［kind（%）］

2.3 52 種貯藏條件要求高的中選藥品貯藏溫度、光照、封閉性比較

52 種貯藏條件要求高的中選藥品貯藏條件的差異體現在溫度、封閉性、光照，分別為15 種（28.85%）、38 種（73.08%）和19種（36.54%）。詳見表4至表6。

表4 中選藥品溫度要求高于參比制劑的藥品Tab.4 Bid-winning drugs with temperature requirements higher than the reference preparations

表5 中選藥品封閉性要求高于參比制劑的藥品Tab.5 Bid-winning drugs with closure requirements higher than the reference preparations

表6 中選藥品光照要求高于參比制劑的藥品Tab.6 Bid-winning drugs with light requirements higher than the reference preparations

2.4 不同劑型中選藥品有效期比較

140 種藥品中，36 種（25.71%）中選藥品和參比制劑有效期一致，5 種（3.57%）中選藥品的有效期長于參比制劑，99 種（70.71%）中選藥品的有效期短于參比制劑。詳見表7和表8。

表7 不同劑型中選藥品與參比制劑有效期比較［種（%）］Tab.7 Comparison of validity period between bid-winning drugs and reference preparations in different dosage forms［kind（%）］

3 討論

3.1 溫度對藥品貯藏的影響

研究報道，溫度每升高10 ℃，藥品自身反應速率會加快2～4 倍［9］。部分藥品溫度升高時會出現變性、變質等，溫度降低時可能出現結晶、粘連、凍裂等。不同溫度下，藥品的穩定性也有所不同［10-11］，合適的貯藏溫度對藥品質量具有重要意義。本調查中，利培酮片、瑞舒伐他汀鈣片等集采中選藥品對溫度的貯藏要求為儲存于陰涼處，而參比制劑為室溫條件下儲存。可能與廠家生產工藝不同有關，其藥品成分、雜質、殘留物質等含量不同，對藥品穩定性具有重大影響［12］。在流通、使用環節中，不同貯藏條件可能會影響藥品質量。以本調查中的集采中選藥品為例，藥品經營企業在夏季或高溫條件下應使用專用車輛或設備，醫療機構需專設陰涼庫或冷庫儲藏、養護藥品。同時，在患者換用集采中選藥品時應提前告知。

3.2 光照對藥品貯藏的影響

光照是產生化學反應所必需的活化能，藥物暴露在陽光下會發生氧化、降解等反應，導致藥品變質、失效［13］。本調查中，口服制劑瑞舒伐他汀鈣片、馬來酸依那普利片等集采中選藥品需遮光保存，而參比制劑不需要。可能是某些藥品的化學結構對光有一定的敏感性，大多數注射劑對光較敏感，一般需要遮光或避光保存。以本調查中的集采中選藥品為例，藥品拆零脫離原包裝后，貯藏條件發生變化，可放入黑色遮光盒儲存［3］；在藥品輸注過程中，應提示護理人員需根據藥品說明書要求采取避光或遮光措施。

3.3 封閉性對藥品貯藏的影響

若藥品貯藏不當，暴露在空氣中，可能會因風化、吸潮等引起外觀變化，導致藥品變質，影響藥品的安全性和有效性。本調查中，替莫唑胺膠囊、左乙拉西坦片等集采中選藥品在貯藏時需密封保存，而參比制劑無要求。吸入用布地奈德混懸液中選藥品的貯藏要求為“8～30 ℃下保存，不可冷藏。包裝開啟后，未使用藥品應放置于鋁箔袋內，并在14 d 內用完”，而參比制劑貯藏項僅標明“8～30 ℃下保存，不可冷藏”。以本調查中的集采中選藥品為例，在單劑量分裝藥品時，藥品必須拆零后裝入擺藥機，穩定性較差的藥品可能會因風化、吸潮等因素引起外觀變化；呼吸系統疾病患者使用布地奈德吸入劑集采中選藥品時，醫務人員應及時對患者進行用藥教育，防止因保存不當而造成藥品質量降低，影響療效。

3.4 藥品有效期管理

有效期是藥品所批準的使用期限制，是根據穩定性試驗結果而確定的，也是藥品質量的把控標準之一［14］。本調查中，奧氮平片、注射用頭孢他啶等集采中選藥品的有效期為24 個月，而參比制劑的有效期為36 個月，且中選藥品的貯藏條件要求更高；在相同貯藏條件下，如頭孢呋辛酯片集采中選藥品的有效期為21個月，參比制劑的有效期為36個月。以本調查中的集采中選藥品為例，應注意同通用名但有效期不同的藥品貯存，藥品生產企業應關注藥品的有效期標注問題。

3.5 管理措施與用藥教育

本調查中有43.57%（61/ 140）的集采中選藥品與參比制劑的貯藏條件存在差異，74.29%（104/ 140）的有效期存在差異。若貯藏藥品時不注意可能會增加藥品質量風險，故藥品入院后要對藥房工作人員加強相關宣傳和培訓，準確把握藥品貯藏要求，嚴格落實相關制度與措施，避免因常識性判斷而導致貯藏風險［15-16］。特別是由原研藥品換用為集采中選藥品后，應進行用藥教育，確定患者理解“陰涼處”“遮光”“密閉”等專業名詞的定義和要求，并注意不同藥品的有效期，正確存放藥品。

3.6 結語

自集采工作開展以來，藥品價格顯著降低，且在臨床中經過專家論證，集采中選仿制藥與原研藥療效基本一致。使用仿制藥替代原研藥來提高藥品的可負擔性是全世界普遍的做法［17］。作為仿制藥大國，隨著一致性評價工作的開展，我國仿制藥的質量和療效均有明顯提升，與原研藥相比還有差距，受限于方法與結果的評價標準，故在進行藥品應用管理與治療決策時仍需謹慎［18］。需要進一步收集集采中選藥品在真實世界中的使用數據，持續提升藥品質量。

貯藏條件對藥品質量至關重要，多數集采中選藥品的貯藏條件比參比制劑要求更高，且有效期更短。建議在生產環節應繼續改進質量，在流通、使用環節應注意按要求貯存使用，保證藥品質量，以提高臨床用藥的安全性與有效性。