注意缺陷多動障礙發病機制及治療藥物研究進展*

韓慧玲，張杉杉，陳芙蓉，宮 辰，周福軍

（1.天津中醫藥大學，天津 300193； 2.天津天誠新藥評價有限公司，天津 300301； 3.天津藥物研究院，天津300301； 4.釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300301； 5.天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300301）

注意缺陷多動障礙（ADHD）是一種中樞神經系統結構和功能異常疾病，是全球兒童常見的神經發育障礙之一，可引起兒童整體功能嚴重損害［1］，其臨床特征為注意力不集中、多動、沖動的持續癥狀［2］。ADHD 有一定共病率，共病類型主要有共病精神障礙、睡眠障礙、反社會人格障礙、焦慮障礙等［3］。目前，ADHD 的患病率高于其他兒童精神疾病，且對兒童的影響可能持續到成年，患兒在社會交往和學習成績方面均易出現問題［4-5］。在此，綜述了近年來國內外對ADHD 發病機制及治療藥物的研究進展，闡述了其治療藥物的作用機制，以為治療ADHD 的新藥開發提供參考。現報道如下。

1 發病機制

ADHD發病機制復雜，多與遺傳、病理生理學、病因學、神經生物學等因素相關，大量實驗支持多因素模型。從生物學角度分析，ADHD 多由中樞兒茶酚胺類神經遞質、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）代謝障礙所致的輕度腦功能缺陷引起［6］，還與DA 轉運蛋白（DAT）和NE 轉運蛋白（NET）的表達水平相關。HUANG 等［7］研究結果顯示，ADHD成人患者在與注意力相關的大腦區域中NET 表達水平降低，表明NET 在成人ADHD 病理生理學中有一定影響作用。DUNN 等［8］認為，神經炎癥也是ADHD 的發病機制，患有各種神經精神疾病（包括ADHD）的患兒的血清腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、白細胞介素6（IL - 6）、25 - 羥基膽鈣化醇［25（OH）D］等炎性因子水平升高，表明神經炎癥可能在此類疾病的發病中發揮作用。腸道微生物對ADHD 也有影響，血液中的微生物群和其釋放的因子可能會刺激外周免疫細胞，從而影響血腦屏障和神經系統中的其他因子［9］。ADHD 病因復雜，目前尚未明確其發病機制，廣泛認可的ADHD發病機制有以下5種。

DA：ADHD 可能與下部紋狀體結構的NE 能神經元缺陷有關，該神經元主要由DA 能神經元驅動［10］。有研究顯示，DAT 基因Slc6a3 和Snap25 突變ADHD 模型小鼠在具有過度活躍表型的同時，還伴隨著紋狀體中DA水平的升高［11］。FUSAR - POLI 等［12］研究發現，ADHD組的紋狀體DAT 密度較健康對照組平均高出14%。LEVY［13］的研究顯示，DA 信號的減少是產生神經元功能和注意力缺陷的原因［13］。可見，DA 是腦內參與維持正常精神活動的重要神經遞質，在ADHD 的發病中具有重要作用。

NE：ELMARAKBY 等［14］研究發現，自發性高血壓（SHR）大鼠是一種被廣泛接受的ADHD動物模型，其大腦中多巴胺D1受體相互作用蛋白抗體（calcyon）基因的表達在兒茶酚胺能核、下丘腦核及前腦區域十分活躍，而前腦中calcyon 基因表達的上調，能改變NE 能的傳導。實驗證明，與正常對照組相比，SHR 模型大鼠的NE水平升高25%～30%。NET 可調節NE 穩態，并控制NE的再攝取。在ADHD 患者血清中檢測到NET 啟動子區域胞嘧啶- 磷酸- 鳥嘌呤CpG 位點的甲基化與丘腦、藍斑和中縫核中的NET 分布呈負相關［15］。可見，NE 水平與ADHD 病情嚴重程度密切相關，是評估ADHD 的重要指標。

神經炎癥：神經炎癥為神經組織炎癥的總稱，其特征為中樞神經系統（CNS）內的小膠質細胞、星形膠質細胞、細胞因子、趨化因子和相關分子過程的變化。DUNN等［8］的研究表明，神經炎癥會影響大腦發育，并通過神經膠質激活、氧化應激增加、神經元發育異常、神經營養支持低、神經遞質功能改變等機制增加神經發育障礙的風險。WOHLEB 等［16］的研究結果顯示，ADHD 患者的腦脊液中促炎細胞因子腫瘤壞死因子-β（TNF-β）表達水平升高，但抗炎細胞因子白細胞介素4（IL - 4）表達水平降低，除了通過細胞因子調節中樞免疫系統外，外周單核細胞和其他免疫細胞有可能穿透血腦屏障而誘導神經炎癥。在母體免疫激活的嚙齒動物模型中，小膠質細胞和星形膠質細胞功能轉變為炎性狀態，可直接影響神經前體細胞的炎癥，進而影響神經元的發育，最終導致與ADHD相關的行為，如多動和焦慮［17］。

腸道菌群：ADHD 的病理生理學可能涉及多個參數，其中主要的影響因素為在ADHD 發展過程中由于腸道微生物失調導致腸-腦軸功能失調［18］。腸道菌群可影響兒童腦、肺、免疫系統等多個器官的發育和整個身體的生長，微生物組的變化與神經免疫反應的激活相關［19］，兒童的大腦可能因腸道菌群不穩定、不成熟而更易受到病理損傷。血液中的微生物組及其釋放的因子可刺激外周免疫細胞，從而影響血腦屏障和神經系統中的因子。外周免疫細胞組成受微生物組的調節，這也可能與大腦發育和神經遞質系統的改變相關［20］。可見，腸道菌群失衡可能會導致腸-腦軸改變，進而影響神經遞質水平，導致多動癥［18］。

其他因素：DAT 由二價鋅離子（Zn2+）調節，Zn2+作為底物易位的有效非競爭性阻滯劑（DA 向內和向外轉運），能直接與轉運蛋白相互作用。體外研究表明，人類DA 轉運體在其細胞外表面含有一個高親和力的鋅結合位點（His-193，His-375，Glu-396），可調節轉運體的功能。但體內研究表明，鋅缺乏ADHD 患者對興奮劑的反應降低，補充鋅可改善DA 轉運體上未被充分占用的鋅結合位點的結合狀態。可見，缺鋅與ADHD 的發生相關［21］。維生素D（VD）可調節大腦功能，并對自閉癥譜系障礙、精神分裂癥、多動癥等神經發育疾病有顯著影響［22］；還可下調炎性因子的表達，并在免疫系統和炎癥中發揮調節作用。VD 的主要潛在抗炎作用包括促進Toll 樣受體4（TLR4）的負反饋調節和抑制核因子- κB（NF-κB）通路，TLR4 可通過激活NF-κB 磷酸化和降解，導致NF-κB的易位，而NF-κB可調節炎性相關基因的轉錄，包括TNF-α 和IL-6，故NF-κB 通路受到控制，可能導致炎性生物標志物的表達顯著下調［23］。此外，ADHD 患者的沖動、多動等核心癥狀多次被證實與谷氨酸神經傳遞有關，采用相關藥物治療已被證實可降低前額葉皮層的谷氨酸水平［24］。

2 治療藥物

2.1 治療ADHD 的藥物及其作用機制

目前，治療ADHD 的藥物包括興奮劑、非興奮劑、抗抑郁癥藥、抗精神病藥等［25］，詳見表1。興奮劑主要包括哌醋甲酯（MPH）、安非他明（AMP）及莫達非尼（MOD），其作用機制為對兒茶酚胺如DA 和NE 再攝取的突觸阻斷和兒茶酚胺直接釋放到突觸間隙中導致神經傳遞增加；非興奮劑包括托莫西汀（ATX）、維洛沙嗪、胍法辛（GXR）等，達到NE 再攝取抑制劑或α2受體激動劑的作用，其中ATX 和維洛沙嗪是NE 再攝取抑制劑，GXR 是α2受體激動劑［26］；此外，近年來美國食品和藥物管理局（FDA）還批準了一些復方制劑及劑型轉換的藥物，如維洛沙嗪緩釋膠囊、二甲磺酸地塞米非他明（LDX）、AZSTARYS［右哌醋甲酯（D- MPH）前藥（SDX）和速釋D- MPH 組成的一種復方膠囊劑型（SDX/D-MPH）］等。

表1 治療ADHD的藥物及其作用機制Tab.1 Drugs for the treatment of ADHD and their mechanisms

2.2 對DA 與DAT 有作用的治療藥物

MPH：MPH 是一種擬交感神經胺，可阻斷DA 和NE的再攝取機制，用于治療ADHD［27］。腦源性神經營養因子/ 原肌球蛋白受體激酶B（BDNF/ TrkB）信號通路在DA 囊泡循環和ADHD 發病機制中起關鍵作用，BDNF/TrkB 信號通路可通過影響與ADHD 發病機制密切相關的蛋白受體復合物參與調節DA 突觸小泡循環，MPH 可顯著改善BDNF/TrkB 信號通路的低激活狀態，且能顯著增加額葉皮層、紋狀體和海馬體中BDNF/TrkB 的表達水平［28］。有研究證實，MPH口服后60～90 min在大腦中達到峰值濃度，治療劑量的MPH 阻斷超過50%DAT，且MPH 可顯著增強基底神經節中的細胞外DA，并受DA 釋放速率的調節［29］。與短效興奮劑相比，緩釋興奮劑的優點為作用時間持續，對多劑量的需求降低，有更好耐受性及減少濫用和轉移的可能性［30］。FDA 已批準AZSTARYS 用于治療6 歲及以上患者的ADHD。AZSTARYS 中含有30%立即釋放的D-MPH 和70%延長釋放的新型SDX，具有起效快、減少藥物依賴性的優點。KOLLINS等［31］通過隨機、雙盲、安慰劑對照等試驗，發現SDX/D-MPH 具有快速起效（0.5 h）和延長作用持續時間（13 h）的作用，能顯著改善ADHD 患兒的癥狀，且耐受性良好，其不良反應與其他興奮劑相當。

AMP：AMP（苯丙胺類藥物）作為一種興奮劑，常用于兒童和成人ADHD 的治療，可作為速釋、緩釋口服藥物使用［32］。作用機制主要為能與單胺轉運蛋白、NET、DAT 結合，以防止各自神經遞質的再攝取；允許痕量胺相關受體1（TAAR1）磷酸化DAT，從而停止轉運或逆轉DA 流出；可能進入突觸前單胺囊泡，導致神經遞質向突觸流出［33］。CHILDRESS 等［34］使用苯丙胺緩釋口服混懸劑（AMPH EROS）治療ADHD，發現AMPH EROS組較安慰劑組的癥狀顯著改善，表明AMPH EROS 可有效治療ADHD，且耐受性良好。但AMP 具有一定成癮性，高劑量AMP會損害血清素能神經元和DA能神經元，長期使用可能會出現持續的神經毒性腦損傷［35］。LDX 作為AMP 前藥，已被FDA 批準用于治療6 歲以上兒童，也是治療成人ADHD 和暴食癥的一線治療藥物［36］。臨床試驗結果表明，LDX 具有與其他興奮劑相似的安全性和耐受性，較立即釋放的左旋安非他明（D-AMP）的濫用可能性更低［37］。LDX 的藥理活性不強，但口服后可通過紅細胞在血液中將L-賴氨酸裂解轉化為活性藥物D-苯丙胺［38］。AMP 的活性形式主要通過抑制DAT、NET、TAAR1、囊泡單胺轉運體2（SLC18A2）等靶點刺激中樞神經系統的活性來調節突觸間隙兒茶酚胺（主要為NE和DA）的再攝取和釋放。

VD：VD 是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，近年來被證實與自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等多種神經精神疾病相關［39］，其不僅參與骨代謝和血鈣調節，且對腦功能也有顯著影響。有證據表明，VD 受體和1α-羥化酶（負責形成活性維生素的酶）在人腦中廣泛存在，且在精神疾病的發病機制中發揮作用［40］。SEYEDI等［41］的研究發現，VD 能對DA、血清素和許多神經營養因子合成途徑產生影響，補充VD3可顯著升高ADHD學齡兒童的DA表達水平，進而改善ADHD癥狀。

2.3 對NE 與NET 有作用的治療藥物

ATX：ATX 是一種非中樞興奮劑，是成人ADHD 的標準治法［42］，能抑制NET，導致額葉皮層突觸間隙中NE 和DA 表達水平升高，但ATX 不會增加伏隔核（幾乎無NETs 的大腦獎勵區）中的NE 或DA，減少了濫用的可能性［43］。ATX會增加額葉皮層細胞外NE和DA，且能抑制背前扣帶皮層和背外側前額葉皮層的激活，進而改善注意力集中相關問題［44］。PI?A 等［45］評估了ATX對產前尼古丁暴露模型ADHD 小鼠CA3- CA1 突觸海馬切片中長時程增強（LTP）的影響，腹腔內注射2 mg/（kg·d）ATX 7 d 后可明顯改善小鼠多動、沖動、空間記憶障礙等行為缺陷，表明ATX 可在CA3 - CA1 突觸中重新建立依賴性LTP。可見，突觸可塑性的突觸后改變是ATX改善ADHD癥狀的部分機制。

維洛沙嗪：作為選擇性5-羥色胺（5-HT）2B 受體拮抗劑和5-HT 2C 調節血清素活性受體激動劑，維洛沙嗪能抑制NET，從而阻斷NE 的再攝取［46］。維洛沙嗪在不抑制血清素5 - 羥色胺轉運蛋白（SERT）的情況下，對5 - HT 有增強作用，其對血清素受體5 - HT 2C有一定激動活性，對5-HT 2B 有拮抗活性，對5-HT 7有弱拮抗活性。額葉皮層是與ADHD 相關的大腦區域，而維洛沙嗪可增加額葉皮層的NE，DA，5 - HT 活性［47］。NASSER 等［48］研究發現，維洛沙嗪緩釋劑（SPN-812）作為一種非興奮劑，對NET 有活性，可顯著減輕患者的ADHD 癥狀，且耐受性良好。維洛沙嗪緩釋膠囊是一種新型非興奮劑，FDA 于2021 年4 月批準用于治療兒童和青少年（6～17 歲）ADHD，療效及耐受性均良好［49］。NASSER 等［50］通過隨機、雙盲、雙臂試驗探討了維洛沙嗪對ADHD 患者行為的影響，結果表明，其可改善ADHD 成人患者的癥狀、執行功能和疾病嚴重程度，且耐受性良好。

GXR：GXR 是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可直接作用于中樞神經α 受體，存在于額葉皮層錐體細胞的后突觸中，可增強信號傳導和改善ADHD 癥狀。GXR 過去主要作為降壓藥用于治療中、重度高血壓，目前已用于兒童或成人注意力缺陷、記憶力下降、認知障礙等的治療［51］。IKEDA 等［52］的研究結果顯示，ADHD患兒用藥中期時右角回中的合氧血紅蛋白（Oxy-Hb）信號發生了顯著變化，表明GXR 可通過右角回的激活機制而激活環核苷酸門控通道，能在突觸后膜增強NE的信號傳導，從而治療ADHD。

2.4 對神經炎癥有作用的治療藥物

長春西汀（VPN）：VPN 又稱氟西汀，是一種常用的磷酸二酯酶抑制劑，可防止興奮性氨基酸所致受體過度興奮，減少腦細胞興奮中毒性死亡，提高腦組織對氧氣及葡萄糖的攝取、利用效率，增加能量供應，促進5-HT和DA 等神經遞質釋放，減輕焦慮、抑郁等情緒［53］。VPN可有效抑制單核細胞黏附、趨化，有效減少炎性細胞浸潤，能明顯降低炎性因子表達水平，減少腦組織損傷［54］。SHARMA 等［55］研究了磷酸二酯酶1 抑制劑VPN對產前乙醇暴露（PAE）模型大鼠ADHD 相關行為表型和重要生化缺陷的作用，發現PAE 模型大鼠子代服用VPN 后，synapsin-Ia、BDNF、磷酸化環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（pCREB）、白細胞介素10（IL-10）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）等蛋白標志物表達水平均顯著升高，炎性因子（TNF-α，IL-6）和硫代巴比妥酸反應物（TBARS）等氧化應激標志物表達水平均顯著降低，表明VPN 可能通過改善大腦功能、減輕大腦炎癥和大腦氧化應激反應來糾正與ADHD相關的行為。

MOD：MOD是一種新型促醒劑，已被證明在ADHD、抑郁癥、精神分裂癥等神經退行性疾病方面具有潛在的治療作用［56］。HAN 等［57］的研究發現，莫達非尼能抑制促炎細胞因子IL - 6、TNF、γ 干擾素（IFN - γ）的分泌，并能促進抗炎細胞因子IL-4和IL-10 的分泌，且能通過調節巨噬細胞中促炎細胞因子磷酸化蛋白激酶（p - Akt）、磷酸化核因子κB 抑制因子α（p-IκBα）和NF-κB的活性，抑制巨噬細胞增殖。WADHWA等［58］的研究發現，MOD 可顯著調節大鼠睡眠剝奪期間海馬體中抗炎細胞因子mRNA 和蛋白質的表達；且可通過增加靜息和減少神經膠質細胞的活化，改善睡眠剝奪模型大鼠中的免疫反應。

2.5 對腸道菌群有作用的治療藥物

地牡寧神（DMNS）：腸道微生物群可能會干擾兒茶酚胺能神經傳遞系統，通過影響其代謝途徑或神經遞質轉運蛋白的基因表達而致ADHD［59］。除神經興奮劑外，許多中藥或中藥化合物對不同中樞神經系統疾病有治療作用，揭示了腸道微生物群的變化在藥物的藥理作用中起關鍵作用［60］。中藥復方口服制劑DMNS 已被廣泛用于ADHD 的臨床治療，其主要通過調節腸道菌群和影響外周循環中的代謝物而對ADHD 產生療效。TANG 等［61］的研究發現，DMNS 含有能在被胃腸道吸收前與腸道微生物群相互作用的5種知母皂苷，均有抗抑郁和抗神經炎的藥理學活性，且腸道菌群對知母皂苷BⅡ有強代謝作用，可轉化為多種特征代謝物。可見，DMNS 治療ADHD 的潛在機制涉及腸道微生物群及其衍生代謝物的調節。

3 結語

ADHD是一種具有強烈遺傳基礎的神經精神疾病，具有一定的持續性及共病率，其病因學中存在遺傳背景和環境因素間的相互作用［62］。有研究發現，雖然持續性成人（兒童期發病）ADHD 患病率僅為2.58%，但癥狀性成人ADHD（無兒童期發病）患病率為6.76%，在人口結構中占一定比例；而ADHD 共病包括自閉癥、抽動障礙、癲癇、抑郁、肥胖等［63］。ADHD 的發病機制除NE、DA、神經炎癥和腸道菌群外，缺鈣、缺微量元素、缺鋅等也可能引發ADHD。目前，治療ADHD 的針對性藥物如MPH 等中樞興奮劑具有較多不良反應，會誘發和加重共病癥狀，且存在藥物濫用問題，爭議較大。ADHD 病因復雜，目前仍不明確其具體發病機制，仍需進一步探索ADHD 的作用機制，加大ADHD 治療新藥的研發力度。