決奈達隆治療陣發性/持續性心房顫動的快速衛生技術評估*

蔣 黎，董文星，王久香，史文慧，郭 蓉，張 喆

（1.中國人民解放軍聯勤保障部隊北戴河康復療養中心，河北 秦皇島 066000； 2.中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院，重慶 400037； 3.重慶大學附屬涪陵醫院，重慶 400037）

心房顫動（AF）是一種室上性快速性心律失常，可導致心功能下降和心房內附壁血栓形成。心房內附壁血栓脫落可致血栓栓塞性事件發生，危及患者生命［1］。截至2019 年12 月，全球AF 及心房撲動（AFL）患者約5 970 萬例［2］。我國年齡不低于35 歲居民的AF 患 病 率 為0.7%，且 農 村（0.75%）高 于 城 市（0.63%）［3］。AF 的治療原則主要包括控制危險因素及合并疾病，預防血栓栓塞，心室率和節律控制［1］。目前，常用節律控制的長期治療藥物主要有普羅帕酮、索他洛爾、胺碘酮和決奈達隆。決奈達隆為Ⅲ類抗心律失常藥物，主要作用于心房乙酰膽堿敏感性鉀電流（IK - ACh）通道，對心房的作用大于心室［4］，適用于陣發性或持續性AF 或AFL。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）于2010 年對決奈達隆用于陣發性或持續性AF 進行了衛生技術評估（HTA），并于2012 年進行了更新［5］，但近10 年來又產生了新的臨床證據，尚未檢索到對決奈達隆進行HTA 的更新版本。因此，本研究中采用快速衛生技術評估（rHTA）的方法，對決奈達隆治療陣發性或持續性AF 的有效性、安全性和經濟性進行評價，旨在為醫療衛生決策提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed，Embase，Web of Science，The Cochrane Library，Epistemonikos 及中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）數據庫，以及國際衛生技術評估機構網絡（INAHTA）、加拿大藥品與衛生技術局（CADTH）、英國國家健康研究所（NIHR）等。檢索時限為自建立起至2022年12月。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞為“Dronedarone”“Multap”，中文檢索詞為“決奈達隆”“邁達龍”。以PubMed 數據庫為例，檢索式為“‘Dronedarone’OR‘Multap’”。為全面獲取有關研究，手工檢索納入研究的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：1）研究類型為HTA 報告、系統評價（SR）/Meta 分析、藥物經濟學研究。2）研究對象為陣發性/持續性AF 患者。3）干預措施為干預組患者給予決奈達隆，對照組患者給予安慰劑或其他抗心律失常藥物（胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾等），劑量和療程不限。4）結局指標，（1）有效性指標，包括心血管事件（①全因死亡率，②心血管死亡率，③心血管事件發生率，④惡化的心力衰竭發生率，⑤心血管事件住院率，⑥心力衰竭住院率）及疾病控制［⑦AF 復發率，⑧卒中發生率，⑨卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）風險或發生率］；（2）安全性指標，包括⑩嚴重不良反應發生率，○1因不良反應而停藥的發生率。5）經濟性指標，包括增量成本-效果比（ICER）或增量成本-效用比（ICUR）。

排除標準：患者適應證不符合；干預組治療方案不包含決奈達隆；研究類型不符合上述預設標準；無法獲取全文；會議摘要；非中、英文文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者獨立篩選文獻，并進行交叉核對。首先閱讀文章標題和摘要判斷是否剔除，排除明顯不相關文獻后，閱讀全文并最終判斷是否納入。若出現分歧，則咨詢第三位研究者。對應3 種研究類型預先制訂好數據信息表，提取內容主要包括納入研究的基本信息（第一作者、發表年份）、藥物治療方案、結局指標和結論等。

1.4 文獻質量評價

采用國際衛生技術評估組織協會制訂的HTA 檢查清單評價HTA 報告的質量［6］；采用系統性評價方法學質量評估工具（AMSTAR）評價SR/Meta分析的質量［7］；采用衛生經濟學評價綜合報告標準共識（CHEERS）評價藥物經濟學文獻的質量［8］。

1.5 統計學處理

采用描述性分析法，結合有效性、安全性和經濟性結局指標對研究結論進行分類匯總與分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到6 200 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入14 篇文獻［5，9-21］，其中1 篇HTA 報告［5］，7 篇SR/ Meta分析［9-15］，6 篇藥物經濟學研究［16-21］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

納入的1 篇HTA 報告源自NICE［5］，于2010 年 發表，2012 年更新，評價了決奈達隆較安慰劑、胺碘酮、索他洛爾、Ⅰc 類藥物的臨床有效性和成本- 效益。納入的SR/ Meta 分析中，7 篇文獻［9-15］比較了決奈達隆與安慰劑的有效性和安全性；1篇文獻［15］比較了決奈達隆與其他抗心律失常藥物的有效性和安全性；3 篇文獻［11，13-14］涉及3 種治療方案，即決奈達隆400，600，800 mg（每日2 次）；其余4 篇文獻［9，10，12，15］僅1 種治療方案，即決奈達隆400 mg（每日2次）。基本特征見表1。納入的6篇藥物經濟學研究來自加拿大、意大利、瑞典、瑞士、美國、塞爾維亞、中國，采用成本-效益分析法［16-20］或成果-效果分析法［21］對決奈達隆治療陣發性/持續性AF及AFL進行了經濟學評價。基本特征見表2。

表1 納入SR/Meta分析的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included SR / Meta - analysis

2.3 納入文獻質量評價結果

HTA檢查清單評價結果見表3，表明納入HTA報告質量欠佳；AMSTAR 量表評價結果見表4，其中4篇為高質量文獻，3篇為低質量文獻；CHEERS量表評價結果見表5，表明納入研究質量均較好。

表4 納入SR/Meta分析質量評價結果Tab.4 Quality evaluation of the included SR / Meta - analysis

表5 納入藥物經濟學研究質量評價結果Tab.5 Quality evaluation of the included pharmacoeconomic studies

2.4 有效性評價

對心血管事件的影響：1 篇HTA 報告［5］和5 篇SR/Meta 分析［9，11-14］比較了決奈達隆與安慰劑、其他抗心律失常藥物對心血管事件的影響。結果見表6，表明決奈達隆可顯著降低陣發性AF 患者的心血管事件發生率，同時能顯著降低心血管事件住院率。

表6 決奈達隆對心血管事件的影響Tab.6 Effects of dronedarone on cardiovascular events

對疾病控制的影響：1）1 篇HTA 報告［5］和4 篇SR/Meta分析［9，11，13，15］比較了決奈達隆與安慰劑、其他抗心律失常藥物對AF 復發的影響。1 篇HTA 報告［5］和3 篇Meta 分析［11，13，15］結果顯示，決奈達隆較安慰劑能顯著降低AF 的復發率（P＜0.05）；1 篇Meta 分析［9］結果顯示，決奈達隆較安慰劑對AF 復發率的影響無顯著差異［OR= 0.79，95%CI（0.33，1.87），P＞0.05］；1 篇Meta分析［15］結果顯示，決奈達隆較普羅帕酮/ 胺碘酮能顯著增加AF 的復發率［RR= 1.30，95%CI（1.07，1.59），P=0.008］，結果存在異質性（I2=86%）；氟卡尼較決奈達隆能降低AF復發的風險，但無顯著差異［RR=0.94，95%CI（0.71，1.24），P= 0.66］；HTA 報告［5］顯示，決奈達隆對AF 復發的控制效果較其他抗心律失常藥物更差。2）1篇HTA報告［5］和1篇SR/Meta分析［13］比較了決奈達隆與安慰劑的卒中發生率。HTA 報告［5］顯示，決奈達隆對卒中風險的影響存在較大不確定性；1 篇SR/Meta 分析［13］結果顯示，決奈達隆較安慰劑能顯著降低卒 中 發 生 率［RR= 0.66，95%CI（0.47，0.95），P=0.02］。3）1 篇Meta 分析［10］的固定效應分析結果顯示，決奈達隆較安慰劑能顯著降低卒中或TIA 的風險［RD= - 0.009 4，95%CI（- 0.017 8，- 0.001 1），P=0.027］；隨機效應分析顯示，決奈達隆較安慰劑未降低卒中或TIA 發生率［RD= - 0.006 4，95%CI（-0.014 4，0.001 6），P=0.120］。

2.5 安全性評價

1篇Meta分析［11］結果顯示，決奈達隆較安慰劑會增加嚴重不良反應的發生率，但組間無顯著差異（P＞0.05）；3 篇SR/Meta 分析［9，11，13］結果顯示，決奈達隆較安慰劑會顯著增加因不良反應而停藥的發生率（P＜0.05）。

2.6 經濟學評價

1篇HTA 報告［5］顯示，在與安慰劑對照、雙盲、平行（ATHENA）試驗人群具有相同特征的人群中，采用決奈達隆作為胺碘酮、Ⅰc 類藥物或索他洛爾的二線替代藥物治療非永久性AF，具有成本-效益優勢。3 篇國外藥物經濟學研究［16-18］結果顯示，決奈達隆較安慰劑/標準治療更具有成本-效益優勢；2篇國外藥物經濟學研究［19-20］結果顯示，決奈達隆較胺碘酮/ 索他洛爾/ 氟卡尼/ 普羅帕酮更具有成本- 效益優勢；高勝男等［21］于2020 年基于中國衛生體系角度，使用7 種狀態建立了AF的馬爾可夫模型，循環周期為1年，模型模擬研究時限為20 年，共循環20 次，研究結果顯示，國產鹽酸決奈達隆片較鹽酸胺碘酮片成本高（385 158.73 元比377 863.85 元），但效果更佳［12.41 質量調整生命年（QALYs）比11.84 QALYs］，ICER 為（12 798.24 元/QALYs，小于我國2019 年的1 倍人均國內生產總值（70 892元），更具有經濟性。

3 討論

在有效性方面，決奈達隆可顯著降低陣發性AF 患者的心血管事件發生率，同時能顯著降低心血管事件住院率；但對全因死亡率、心血管死亡率、持續性AF 患者心血管事件發生率、惡化的心力衰竭發生率、心力衰竭住院率的影響無顯著差異。決奈達隆對AF 復發率、卒中或TIA發生率的影響不一致，這可能與納入臨床研究的試驗設計差異有關。與其他抗心律失常藥物相比，決奈達隆對AF 復發率的影響也不一致，這可能與決奈達隆和其他抗心律失常藥物的直接比較研究數量較少有關，還需更多臨床試驗研究進一步驗證。

在安全性方面，決奈達隆可顯著增加因不良反應而停藥的發生率，但對嚴重不良反應發生率的影響無顯著差異。HTA 報告［5］顯示，決奈達隆的死亡風險低于其他抗心律失常藥物（如胺碘酮、索他洛爾和Ⅰc 類藥物）。1 項決奈達隆與胺碘酮治療持續性AF 患者的有效性和安全性結果顯示，與胺碘酮相比，決奈達隆AF復發率略高，但安全性更好，特別是甲狀腺和神經系統事件發生率較低，且與口服抗凝劑的相互作用不明顯［22］。決奈達隆最常見的不良事件為胃腸道反應［5］。《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》［2］建議在選擇抗心律失常藥物長期治療時，首先應考慮藥物的安全性，其次是有效性。故從安全性角度考慮，決奈達隆可作為非永久性AF和無心衰AF患者轉復后維持竇律的首選藥物。

國內外藥物經濟學研究結果顯示，在陣發性/持續性AF 患者中，決奈達隆較標準治療、安慰劑、胺碘酮、索他洛爾、氟卡尼、普羅帕酮具有成本-效益優勢。

綜上所述，決奈達隆用于陣發性/持續性AF 有良好的有效性、安全性和經濟性。但由于本研究為rHTA，對納入研究僅作定性分析，部分指標納入文獻較少，國內經濟學研究的心腦血管并發癥發生概率來自韓國的真實世界研究數據，故結果有一定局限性，還需開展決奈達隆中國真實世界的大型臨床研究和中國醫療背景下決奈達隆的藥物經濟學研究，以進一步驗證。