某院復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍藥物利用評(píng)價(jià)*

郭 玲，馬祝悅，吳萌萌△

（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院·南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008； 2.江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（RAU）是常見(jiàn)的口腔黏膜潰瘍性疾病，好發(fā)于唇、舌、頰、軟腭等部位，發(fā)生率高達(dá)20%，居所有口腔黏膜疾病之首［1］，主要臨床表現(xiàn)為黃、紅、凹、痛等，且具有復(fù)發(fā)性、自限性和周期性，病情遷延難愈。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球不同地區(qū)的發(fā)病率為2%～66%，發(fā)病年齡覆蓋范圍廣，以女性居多［2-3］。RAU的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前普遍認(rèn)為是免疫、遺傳和環(huán)境三因素共同作用的結(jié)果，而創(chuàng)傷、局部感染、食物過(guò)敏、激素水平波動(dòng)、化學(xué)物質(zhì)損傷、營(yíng)養(yǎng)缺乏、遺傳易感性、系統(tǒng)性疾病等多種因素均可誘發(fā)RAU［4］。故臨床治療有一定難度，目前主要以對(duì)癥治療為主，以緩解疼痛、促進(jìn)創(chuàng)面愈合和延緩復(fù)發(fā)為主要目的，但臨床用藥種類多，用藥方案復(fù)雜，故制訂有效、合理的治療方案和用藥標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要［5］。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)藥物利用評(píng)價(jià)的研究多集中在抗菌藥物、中成藥、心血管疾病、慢性疾病等治療藥物方面［6-8］，而關(guān)于RAU藥物利用評(píng)價(jià)的研究鮮有報(bào)道。本研究中分析了2020 年至2022 年南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院收治的RAU 患者的用藥情況，旨在為RAU的臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍?cè)\療指南（試行）》中RAU 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；入組前未接受任何抗RAU相關(guān)治療，3 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)免疫抑制劑治療；臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他口腔黏膜疾??；合并全身系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重臟器疾病等；妊娠期或有妊娠計(jì)劃、哺乳期；對(duì)本研究中所用藥物過(guò)敏。

資料來(lái)源：回顧性分析南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔黏膜科2020 年至2022 年收治的RAU 患者的病歷資料，收集藥品種類、規(guī)格、數(shù)量、金額等用藥情況，采用Excel軟件整理數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)及參數(shù)

限定日劑量（DDD）：人為設(shè)定的某種藥物用于治療主要適應(yīng)證時(shí)成人的每日平均劑量，接近于藥物的實(shí)際常用量。DDD 值的確定主要參考世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心發(fā)布的DDD值［10］、《陳新謙新編藥物學(xué)（第18版）》［11］推薦的成人用量及藥品說(shuō)明書。

用藥頻度（DDDs）：指在統(tǒng)計(jì)時(shí)間內(nèi)某種藥物以DDD 值為單位的總消耗量，可反映藥物的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)。DDDs 越大，則該藥的使用頻率越高；反之，則越低。DDDs=某藥在一段時(shí)間內(nèi)的總用量/該藥的DDD值。

限定日費(fèi)用（DDC）：由實(shí)際用藥費(fèi)用計(jì)算所得的理論日均費(fèi)用，代表藥物的總體價(jià)格水平。用于衡量某種藥物的經(jīng)濟(jì)適用性，DDC 越高，表明患者應(yīng)用該藥的日費(fèi)用越高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。DDC=某藥在一段時(shí)間內(nèi)使用的總金額/該藥的DDDs值。

排序比（B/ A）：用于反映實(shí)際用藥金額與用藥人次的同步性。B/A=1，表明同步性良好，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益一致；B/A ＞1，表明該藥應(yīng)用頻率較高，而價(jià)格較低，價(jià)廉物美，可接受水平高；B/A ＜1，表明該藥價(jià)格偏高，而應(yīng)用頻率較低，可接受水平較低。B/A = 某種藥物的用藥金額排序（B）/該藥的DDDs排序（A）。

藥物利用指數(shù)（DUI）：DUI 為評(píng)價(jià)臨床路徑中藥物應(yīng)用合理性的參數(shù)。DUI ＜1，表明醫(yī)囑劑量小于常規(guī)用量，給藥劑量不足；DUI=1，表明給藥劑量合理；DUI ＞1，表明醫(yī)囑劑量大于常規(guī)用量。DUI = 某藥的DDDs/ 該藥實(shí)際應(yīng)用天數(shù)。

復(fù)合年均增長(zhǎng)率（CAGR）：CAGR可反映在特定時(shí)間段內(nèi)用藥金額及DDDs的年度增長(zhǎng)率。CAGR（%）=［（止年費(fèi)用或用量/始年費(fèi)用或用量）1/（止年-始年）-1］×100%。

1.2.2 評(píng)價(jià)方法

用藥金額分析：按總金額對(duì)RAU 患者應(yīng)用的各類藥物進(jìn)行排序，分析該院就診的RAU 患者的用藥特點(diǎn)。藥品價(jià)格來(lái)源于江蘇省藥品（醫(yī)用耗材）陽(yáng)光采購(gòu)和綜合監(jiān)管平臺(tái)（http：//180.101.234.24：8011/webportal/）。

用藥頻度分析：對(duì)各類藥物的DDDs 進(jìn)行排序，分析藥物的實(shí)際消耗量，評(píng)價(jià)其在臨床治療中的地位，以補(bǔ)充金額排序分析的不足。

描述性分析：計(jì)算DDC，B/A，DUI，CAGR，結(jié)合多項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)綜合分析藥物的臨床使用特征及合理性。

2 結(jié)果

2.1 RAU 治療藥物分類統(tǒng)計(jì)

2020年至2022年，該院常用RAU治療藥物共32種。全身用藥品種數(shù)最多（17 種，53.12%），主要為免疫調(diào)節(jié)劑和維生素補(bǔ)充劑；局部外用藥（12 種，37.50%）次之，包括局部用激素、抗菌消炎含漱液及止痛劑；中醫(yī)辨證論治的中成藥（3種，9.38%）最少。詳見(jiàn)表1。

表1 2020年至2022年該院常用RAU治療藥物分類（n=32）Tab.1 Classification of commonly used RAU treatment drugs in the hospital from 2020 to 2022（n=32）

2.2 RAU 治療藥物銷售金額

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額分別為322.62 萬(wàn)元、294.99 萬(wàn)元、273.18 萬(wàn)元，分別占口腔黏膜科用藥金額的73.40%，66.41%，64.01%，分別占全院總用藥金額的27.39%，21.66%，18.31%。詳見(jiàn)圖1。

圖1 2020年至2022年該院RAU治療藥物銷售金額Fig.1 Consumption sum of RAU treatment drugs in our hospital from 2020 to 2022

2.3 RAU 治療藥物銷售金額、構(gòu)成比排序與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額排名前10 的藥品保持高度穩(wěn)定性，無(wú)太大變化，分別占RAU 總治療藥物銷售金額的90.86%，91.34%，89.93%；CAGR 方面，排名前10的藥物除甘露聚糖肽片和復(fù)方甘菊利多卡因凝膠外，銷售金額均呈負(fù)增長(zhǎng)。詳見(jiàn)表2。

表2 2020年至2022年該院銷售金額排名前10的RAU治療藥物Tab.2 Top 10 RAU treatment drugs in terms of consumption sum in the hospital from 2020 to 2022

2.4 用藥頻度與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物DDDs 排名前10 的藥品相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)太大變化，分別占RAU 治療藥物總DDDs的80.52%，79.60%，79.24%。詳見(jiàn)表3。

表3 2020年至2022年該院DDDs排名前10的RAU治療藥物Tab.3 Top 10 RAU treatment drugs in terms of DDDs in our hospital from 2020 to 2022

2.5 DDC，B/A，DUI 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物DDDs 排名前10 藥品的DDC 均處于較低水平；B/A 均大于1 的藥物有6 種，表明多數(shù)藥物應(yīng)用頻率較高而價(jià)格較低，患者接受水平高；大部分藥物DUI 為1，表明該院治療RAU的大部分藥物應(yīng)用合理。詳見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 RAU 用藥情況及特點(diǎn)

該院作為一所三級(jí)甲等口腔?？漆t(yī)院，口腔黏膜科為江蘇省臨床重點(diǎn)專科，多年來(lái)在各類黏膜疾病特別是疑難雜癥方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，形成了一套較完整、系統(tǒng)、規(guī)范的治療體系。RAU 的治療主要包括3 個(gè)環(huán)節(jié)，即控制RAU 潰瘍面壞死性炎癥的進(jìn)一步擴(kuò)展，修復(fù)已損傷的口腔黏膜，預(yù)防或減少?gòu)?fù)發(fā)。藥物為RAU 的主要治療手段，通過(guò)局部用藥與全身給藥相結(jié)合及中西藥相結(jié)合的方式，控制病情發(fā)展。局部用藥主要包括激素類軟膏、抗菌含漱液、含片、貼劑，止痛類藥物，局部封閉藥物等；全身治療藥物包括全身用激素類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、中成藥等，治療成功的主要指標(biāo)為病程縮短、疼痛減輕或消除、潰瘍面得到修復(fù)及復(fù)發(fā)間歇期延長(zhǎng)［12］。

由表1可知，2020年至2022年，該院RAU治療藥物可分為局部外用藥、全身用藥和中成藥三大類，共計(jì)32種，品種數(shù)由大到小依次為全身用藥（免疫調(diào)節(jié)劑和維生素補(bǔ)充劑）、局部外用藥（局部用激素、抗菌消炎含漱液、止痛劑）及中成藥?？梢?jiàn)，該院RAU 治療藥物的結(jié)構(gòu)組成基本符合目前RAU治療體系的共識(shí)。

3.2 銷售金額與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額及占比均呈逐年下降趨勢(shì)；銷售金額CAGR除甘露聚糖肽片和復(fù)方甘菊利多卡因凝膠外，其余藥品均呈負(fù)增長(zhǎng)。這可能與新冠病毒肺炎疫情口腔專科門診需停診有關(guān)，導(dǎo)致暴發(fā)期間各類藥品的銷售金額均呈下降趨勢(shì)；還與該院對(duì)慢性疾病長(zhǎng)期用藥的合理化管理密切相關(guān)，多數(shù)RAU 患者需長(zhǎng)期用藥，臨床醫(yī)師開(kāi)具較多“大處方”，而隨著藥學(xué)部對(duì)于慢性病長(zhǎng)期用藥的合理化管理工作的不斷加強(qiáng)與推進(jìn)，“大處方”現(xiàn)象基本得以遏制，故RAU 治療藥物的銷售金額占比持續(xù)下降。銷售金額CAGR降幅較顯著的為清熱散結(jié)膠囊和口炎清顆粒，可能與該院近年來(lái)不斷加強(qiáng)中成藥的合理應(yīng)用有關(guān)。

3.3 DDDs 與CAGR 分析

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物銷售金額和DDDs排名前10的藥品保持高度穩(wěn)定性，排名靠前的品種多為局應(yīng)用激素類軟膏、含漱液、免疫調(diào)節(jié)劑、中成藥、維生素補(bǔ)充劑，與RAU 治療的用藥特點(diǎn)相符；DDDs 的CAGR亦幾乎呈負(fù)增長(zhǎng)，同樣與新冠病毒肺炎疫情相關(guān)。

激素類藥物為治療RAU 的主要藥物，臨床療效良好［13-14］。曲安奈德口腔軟膏的DDDs在2020年至2022年均居首位，分別占RAU治療藥物DDDs總和的24.04%，23.08%，22.39%。該藥為局部用長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇激素，涂抹于潰瘍面可增加局部藥物濃度，迅速緩解炎性反應(yīng)和疼痛，急性階段可改善紅、腫、熱、痛等癥狀，炎癥后期可緩解組織粘連和抑制瘢痕形成，并可減輕全身用藥的不良反應(yīng)。對(duì)于病情加重或病變范圍廣泛患者，再使用地塞米松片、醋酸潑尼松片等激素類藥物宜小劑量、短療程給藥。

含漱液可通過(guò)局部沖洗患處，有效控制局部炎癥，保持口腔清潔，并促進(jìn)創(chuàng)面愈合。復(fù)方氯己定含漱液為陽(yáng)離子表面活性劑，可通過(guò)正負(fù)電荷吸引的方式與細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的陰離子結(jié)合，改變細(xì)胞通透性而誘導(dǎo)其凋亡，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有較好抑制作用，并可促進(jìn)創(chuàng)面愈合，抑制牙菌斑形成。康復(fù)新液可促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)受損黏膜，顯著縮短潰瘍的愈合時(shí)間。

中成藥具有不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用較廣。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RAU 的病因病機(jī)與外感六淫燥火、臟腑熱盛內(nèi)傷有關(guān)，治療時(shí)應(yīng)輔以清熱涼血、滋陰解毒、消腫止痛的中成藥［15-16］。該院口腔黏膜科常用的中成藥包括康復(fù)新液、清熱散結(jié)膠囊、口炎清顆粒等，通過(guò)滋陰清熱涼血，促進(jìn)潰瘍快速愈合，減輕疼痛，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。林琪等［17］研究提示，免疫功能異常尤其是細(xì)胞免疫功能異常可能為RAU 最重要的發(fā)病機(jī)制。RAU 患者外周血中循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）的表達(dá)水平顯著升高，T 淋巴細(xì)胞CD3+和CD4+的數(shù)量均顯著減少，提示RAU 患者存在全身細(xì)胞免疫功能下降。此外，RAU的形成依賴于局部Th1型免疫反應(yīng)的活化，RAU患者Th1/ Th2失衡，同樣提示患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能紊亂，RAU 發(fā)生的特征是自上而下的細(xì)胞凋亡，凋亡的細(xì)胞發(fā)生脫落而導(dǎo)致潰瘍形成，同時(shí)由于清除性抗炎巨噬細(xì)胞的缺乏，凋亡的細(xì)胞可繼發(fā)性壞死，釋放促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致周圍炎性光暈形成。故對(duì)于激素類藥物療效不佳或存在腎上腺皮質(zhì)激素禁忌證的患者，可選用白芍總苷膠囊、甘露聚糖肽片等免疫調(diào)節(jié)劑。

3.4 DDC，B/A，DUI 分析

2020年至2022年，該院RAU 治療藥物的DDC值均處于較低水平，其中最低的藥品為醋酸潑尼松片，分別為0.07 元、0.06 元、0.06 元，且B/ A 值較高，分別為4.20，7.00，10.50，提示該藥應(yīng)用頻率較高而價(jià)格低廉，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較低，接受水平高；其他DDC 值較低的藥物包括復(fù)方氯己定含漱液、多維元素片、維生素A軟膠囊、維生素E軟膠囊等，上述藥物的B/A值亦均大于1，提示上述藥物同樣價(jià)格低廉而用量較大；DDC 值較高的藥物主要為清熱散結(jié)膠囊、口炎清顆粒、康復(fù)新液等，與前述分析結(jié)果一致，中成藥應(yīng)用療程較長(zhǎng)，用量較大，導(dǎo)致其DDC偏高，對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。

2020 年至2022 年，該院B/A ＞1 的藥物共6 種，提示大多數(shù)RAU治療藥物應(yīng)用頻率較高而價(jià)格較低，經(jīng)濟(jì)效益較高，患者接受水平良好；曲安奈德口腔軟膏B/A值均為1，且DDC值適中，故其臨床銷售金額和DDDs一直居首位；B/A ＜1 的藥物為清熱散結(jié)膠囊、口炎清顆粒和康復(fù)新液，其價(jià)格過(guò)高，而同步性較差，提示應(yīng)加強(qiáng)中成藥的應(yīng)用管理。

2020 年至2022 年，該院大部分藥物DUI 為1，提示治療RAU 的大部分藥物應(yīng)用合理；DUI ＜1 的藥物主要集中在免疫調(diào)節(jié)劑和激素類藥物，此類藥物的給藥劑量需根據(jù)患者的耐受及反饋情況作相應(yīng)調(diào)整，故應(yīng)用時(shí)需從小劑量開(kāi)始，導(dǎo)致其DUI 值偏小，具有合理性；DUI ＞1的藥物多為中成藥，提示中成藥用量過(guò)大，存在不合理現(xiàn)象，應(yīng)減少此類藥物的應(yīng)用。

3.5 指導(dǎo)臨床合理用藥舉措

2020 年至2022 年，該院RAU 治療藥物應(yīng)用基本合理，但仍存在不合理應(yīng)用現(xiàn)象，如部分藥物B/ A ＜1、DUI ＞1，主要集中在中成藥，制訂有效、合理的治療方案和用藥標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于改善RAU 的治療效果，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，延緩復(fù)發(fā)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生至關(guān)重要。根據(jù)本研究結(jié)果提出以下建議，以促進(jìn)RAU 治療藥物的合理應(yīng)用。1）口腔黏膜科醫(yī)師應(yīng)不斷加強(qiáng)RAU 治療藥物相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)，熟悉相關(guān)規(guī)范和原則，樹(shù)立循證醫(yī)學(xué)觀，根據(jù)患者的癥狀給予對(duì)應(yīng)的治療藥物。2）藥師需不斷更新自身的專業(yè)知識(shí)與提高業(yè)務(wù)能力，定期開(kāi)展處方點(diǎn)評(píng)，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師的用藥指導(dǎo)；同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的用藥指導(dǎo)，特別是老年患者、兒童等特殊人群。3）患者對(duì)于藥物的合理應(yīng)用缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，存在隨意加減藥物，不按時(shí)、不按療程服藥等問(wèn)題，依從性較差，導(dǎo)致無(wú)法達(dá)到滿意療效，藥師可借助專題講座、網(wǎng)絡(luò)、微信公眾號(hào)等開(kāi)展合理用藥知識(shí)宣教活動(dòng)，以加強(qiáng)患者對(duì)合理用藥的正確認(rèn)識(shí)。