艾灸治療類風濕關節炎相關機制的研究進展

王淼 朱艷

【摘 要】 綜述近年來艾灸治療類風濕關節炎的作用機制，認為艾灸是我國傳統的治療方法，具有疏經活絡、溫經散寒、祛濕除痹、抗炎鎮痛的作用。艾灸可以通過調節機體免疫功能，影響細胞死亡的形式，改善腸道菌群和代謝紊亂，以及調節中樞系統等機制，改善早期類風濕關節炎的病理變化，減輕滑膜炎癥和骨破壞。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；艾灸；作用機制；研究進展；綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性關節炎癥為特征表現的慢性、侵蝕性自身免疫疾病，主要病理表現為滑膜炎、血管翳形成，逐漸出現關節軟骨和骨破壞，導致骨質侵蝕畸形和功能喪失，進而增加殘疾風險［1］。RA發病機制尚不明確，可能與遺傳、環境和免疫有關［2］。本病有較高的致殘率，我國RA患病率約為0.42%，且有逐年遞增的趨勢［3］。

臨床治療以改善病情抗風濕藥（DMARDs）、非甾體抗炎藥和糖皮質激素為主，雖能緩解疾病活動度，但作用緩慢，不良反應大［4］。而艾灸作為一種傳統的物理療法，可以有效緩解RA臨床癥狀，并能激發自身免疫功能，改善骨關節破壞和滑膜炎癥，從而彌補西藥治療的不足。此外，艾灸操作簡單且不良反應少，患者接受度較高，一些臨床試驗也證實了艾灸聯合西藥比常規西藥治療RA效果更佳［5-7］。隨著生物分子學的發展，艾灸療法被證實可通過調節免疫功能，影響細胞死亡的形式，改善腸道菌群穩態，以及調節中樞神經等方面，改善早期RA的病理變化，治療RA作用顯著。本文就近幾年艾灸治療RA的相關機制研究進行綜述，探討艾灸治療本病的可行性，為今后的研究提供參考。

1 影響機體免疫功能治療RA

近幾年，艾灸治療RA對免疫系統影響方面的研究報道頗多，主要反映在對免疫細胞、細胞因子和信號通路的調控方面。

1.1 調節免疫細胞以改善免疫功能 西醫學認為，RA是由多種免疫細胞和信號網絡發生異常，引發非適應性的組織修復過程，導致關節損傷［8］。免疫細胞在免疫系統中扮演重要的角色，而艾灸可以刺激人體的免疫力，調節陰陽，起到良性調節和整體調節的作用。免疫細胞由先天免疫細胞和適應性免疫細胞構成，其中先天免疫細胞包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、自然殺傷（NK）細胞、中性粒細胞等，能夠分泌細胞因子溶解異常細胞；適應性免疫細胞包括T細胞（細胞免疫）和B細胞（體液免疫），在有內源性或外源性抗原刺激下產生抗原特異性反應保護機體［9］。據報道，T細胞介導的免疫應答能夠導致RA免疫異常，使促炎因子釋放，加重關節炎癥和骨破壞，因此，T細胞活化是該免疫反應的關鍵環節［10］。免疫共刺激分子程序性死亡因子1（PD-1）是T細胞活化的負性調控分子，可抑制T細胞過度活化。有研究發現，艾灸能通過增加PD-1/其配體PD-L1信號通路中重要分子mPD-1和mPD-L1表達，促進兩者結合以增強該通路負性調控，抑制T細胞過度活化，減少炎性因子分泌，從而起到抗炎作用［11］。此外，免疫細胞中的調節性T細胞（Treg）和輔助性T細胞17（Th17）在RA的發病進程中起重要作用。Treg會分泌抑炎細胞因子起到免疫抑制作用；而Th17會分泌促炎因子引發炎癥，在RA發病進程中，恢復Th17/Treg細胞的失衡也是減輕滑膜關節炎癥和骨破壞的重要途徑［12］。劉志丹等［13］發現，艾灸不僅調節實驗性小鼠Treg細胞，而且能調控Th17/Treg細胞失衡相關分子表達，恢復細胞之間平衡，從而改善小鼠關節腫脹和滑膜炎癥，發揮免疫調控作用。

1.2 調節細胞因子及信號通路以改善免疫功能 作為調節滑膜炎癥的主要介質，細胞因子在關節炎的發病中起到免疫調控的作用。當免疫功能失調時，促進免疫細胞浸潤的細胞因子占主導，細胞失衡，進而誘發關節炎癥。滑膜襯里是RA主要炎癥部位，常駐細胞是成纖維樣滑膜細胞（FLS）和滑膜組織巨噬細胞（STM），FLS在RA疾病進展中起關鍵作用，這些細胞會產生促炎細胞因子，并通過分泌基質金屬蛋白酶（MMPs）介導軟骨和骨骼破壞［14］。因此，通過調控炎性細胞因子可以有效抑制RA發展。細胞因子參與RA整個病理過程，包括白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）等。按功能不同可將其分為促炎因子和抑炎因子，促炎因子包括TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17、IL-1β、趨化因子和IFN-γ等，過度分泌會導致軟骨和骨降解；而抑炎因子IL-4、IL-10和IL-13等，可抑制炎性進展延緩骨侵蝕［15］。艾灸治療RA的重要一步就是將異常的細胞因子調節到正常狀態。陸文婷等［16］對有關艾灸干預RA的動物實驗研究進行Meta分析，結果顯示，艾灸可以有效調節TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6含量，從而減輕炎癥反應。霍新慧等［17］對佐劑性關節炎（AA）大鼠進行艾灸干預，發現艾灸可以迅速提高痛閾，且通過降低TNF-α、IL-1β分泌，以及抑制滑膜組織MMP-9蛋白表達，從而保護關節軟骨及滑膜組織，減少骨破壞，起到鎮痛、抗炎消腫的作用。任繼剛等［18］觀察艾灸對實驗性RA家兔的影響，發現艾灸可調節炎癥因子IL-10、IL-17的表達，恢復細胞間平衡，改善RA滑膜炎癥和血管翳的形成。

艾灸還可以通過抑制RA相關炎癥信號通路的激活對機體產生影響。RA發病進程中Toll樣受體（TLR）家族成員可通過核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路發揮作用，有研究者對AA大鼠足三里、腎俞穴行艾灸干預，發現艾灸可調節TLR4等家族成員，并且通過抑制miR-155水平，抑制TLR4/NF-κB信號通路激活，發揮改善大鼠滑膜炎癥的作用［19］。此外，還有研究顯示，TLR4拮抗劑能與艾灸協同起效，加強艾灸對TLR-4/NF-κB信號通路的抑制作用［20］。

2 影響細胞死亡形式治療RA

細胞自噬和凋亡是程序性細胞死亡的主要形式，與RA等自身免疫性疾病的發展密切相關。據報道，RA關節滑膜細胞異常增殖與細胞自噬和凋亡的平衡狀態有關。自噬可通過抑制滑膜細胞凋亡保護細胞；但自噬通路過度刺激，凋亡水平下降又會導致滑膜細胞過度活化增殖［21］。自噬有保護細胞的功能。郝鋒等［22］用艾灸干預RA模型大鼠，能夠促進自噬相關基因和蛋白表達，提高滑膜細胞自噬能力，發揮保護滑膜細胞的作用。還有研究表明，自噬通路PI3K/AKT/mTOR與RA相關，調節該信號通路可對炎性反應發揮作用。郝鋒等［23］對RA模型大鼠患側足三里穴艾灸治療，發現艾灸可以通過降低炎癥因子和該信號通路活性改善炎性反應，增強自噬減少細胞凋亡，改善關節軟骨和骨破壞，從而起到減輕關節炎癥狀的作用。此外，艾灸能夠良性促進滑膜細胞凋亡進程，抑制其異常增殖，維持內環境的穩定。張傳英等［24］對AA大鼠腎俞穴進行艾灸干預，發現艾灸能夠降低關節滑膜組織抗凋亡因子細胞凋亡抑制基因（Bcl-2）蛋白表達，促進滑膜細胞凋亡，抑制其增生，發揮抗炎消腫的作用；且增強半胱氨酸蛋白酶Caspase-3表達，使細胞凋亡數增多，進而改善滑膜組織增殖與凋亡的不平衡。

鐵死亡是一種新的調節性細胞死亡形式，與炎性疾病的發病密切相關。該途徑可以觸發機體免疫，刺激炎癥反應，對炎癥有積極作用［25］。彭傳玉等［26］艾灸干預AA大鼠模型發現，艾灸能夠通過降低滑膜組織中鐵死亡相關因子p53增加胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白溶質載體家族7成員11表達，促進血清谷胱甘肽合成，進而減少細胞內活性氧聚集，抑制鐵死亡發生，從而起到減輕關節炎癥和滑膜炎的作用。

3 影響腸道菌群穩態治療RA

3.1 調整菌群結構以改善菌群穩態 腸道是人體最大的免疫器官，由體內最多的先天免疫細胞和獲得性免疫細胞組成。研究發現，牙齦卟啉單胞菌、腸道普雷沃氏菌、柯林斯氏菌等微生物與自身免疫性疾病有關［27］。據報道，RA可能是由腸道細菌的非生物組成變化以及這些細菌和腸道免疫系統之間的失衡引起的，腸道菌群結構的變化可能刺激腸道黏膜的免疫反應從而導致關節炎癥的發生［28］。艾灸能夠通過調整腸道微生態有效改善RA關節炎癥。朱艷等［29］對AA大鼠足三里、腎俞穴行艾灸干預后，發現艾灸增加了大鼠腸道菌群多樣性，降低了乳桿菌、普氏菌的相對豐度，并減少了結腸組織炎性因子的表達，使關節癥狀得到改善。陳斌等［30］對Ⅱ型膠原誘導性關節炎（CIA）大鼠進行艾灸干預，結果顯示，桿菌/球菌和革蘭氏陽性桿菌/細菌總數比值均上升，艾灸增加了桿菌在腸道菌群中的比重，菌群結構重新調整，使關節炎癥得以改善。

3.2 調節代謝物以恢復代謝紊亂 有研究者從代謝組學的角度探究艾灸治療RA的作用機制。

何靜［31］采用艾灸法對CIA大鼠腎俞、足三里穴進行干預，發現艾灸可以對糖代謝、嘌呤代謝及丁酸代謝等通路發揮調控作用，干預3周即可明顯改善大鼠關節炎癥。朱艷等［32］對模型大鼠艾灸干預，采用氣相色譜-質譜聯用儀檢測尿液代謝組學，研究表明，艾灸能夠調整異常的代謝物，調控RA氨基酸、嘧啶和脂質代謝通路，尤其在調控氨基酸代謝方面起特異性治療作用。課題組還采用血清代謝組學檢測，對AA大鼠艾灸處理后，在血清中發現了對甲苯酚，這種物質是由苯丙氨酸在腸道厭氧菌群條件下所產生的，表明艾灸能夠調控腸道菌群代謝發揮作用，有效改善RA炎癥反應［33］。此外，產生于腸道的短鏈脂肪酸作為細胞代謝的調節因子，在腸道菌群代謝中發揮作用［34］。未來研究可通過恢復腸道菌群角度，調整相關代謝產物的表達，改善關節滑膜炎癥。

4 影響中樞神經內分泌治療RA

現代研究表明，艾灸對機體免疫的調節可以通過神經、內分泌、免疫系統網絡實現，能夠使機體產生良性反應。據報道，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPAA）功能失調在RA發病過程中起著重要作用，通過調節HPAA相關的激素分泌可以起到改善RA癥狀的作用［35］。內分泌系統中的糖皮質激素作為抗炎物質對免疫系統有調控作用，且該激素的分泌有晝夜節律性，RA疾病節律性與HPAA分泌糖皮質激素功能相關。馬文彬等［36］發現，RA大鼠存在HPAA功能紊亂，對模型大鼠艾灸干預后，血漿皮質酮升高，血漿促腎上腺皮質激素、下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子的含量降低，摘除大鼠腎上腺后艾灸作用受到限制，表明艾灸可以通過HPAA完整性發揮抗炎作用，且能夠良性調節HPAA功能。此外，褪黑激素在RA中具有增強免疫的作用。周海燕等［37］發現，艾灸還可以通過抑制中樞海馬糖皮質激素受體、褪黑激素受體1B表達，進而調節HPAA、褪黑激素分泌，起到抗炎效果。

綜上所述，艾灸能夠通過調節機體免疫功能，影響細胞死亡的形式，改善腸道菌群和代謝紊亂，以及調節中樞系統等機制，改善早期RA的病理變化，緩解滑膜炎癥和骨破壞。在分子生物快速發展的今天，在大量動物實驗基礎上，也應重視艾灸治療RA的臨床試驗，開展全面系統的研究以及隨訪工作，更好地觀察針灸治療對緩解RA癥狀的持續時間及長期療效，以更加明確艾灸治療對RA的療效評定［38］。

5 小 結

RA屬中醫學“痹證”范疇，又稱“歷節風”“尪痹”［39］。《素問·痹論篇》云：“痹病，五臟虧虛為之大因。”強調臟腑虧虛在RA發病中的重要性。《臨證指南醫案》提到：“痹者，……皆由氣血虧損，腠理疏豁，風、寒、濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內以致濕痰、濁血流注凝澀而得之。”表明本病以機體正氣虧虛為主要發病基礎，外邪侵襲、痰瘀等因素同樣起重要作用。艾灸作為傳統中醫療法的重要組成部分，通過艾火的熱力對機體穴位產生溫熱刺激，從而起到激發機體正氣、抗炎消腫、調整氣血筋脈、通達臟腑經絡、散寒祛濕除痹止痛的作用。

雖然艾灸治療RA的研究取得了一定進展，但目前仍然存在很多問題：①炎癥細胞因子是RA炎性反應的重要介質，艾灸對于細胞因子的研究較多，但目前主要側重個別幾種，如TNF-α、IL-1β等，因此，未來研究需按照不同分類展開。②由于科研與真實臨床的差距及實驗條件的限制等因素，研究還不夠全面深入，部分研究成果也未能轉化為指導臨床的方法。因此，機制研究與臨床研究應當齊頭并進，充分發揮和吸取國內外的不同優勢，使研究更有說服力，以充分說明艾灸治療的有效性，使其更好地服務于臨床。③關于艾灸治療RA相關的研究中大多數采用辨證選穴，比如腎俞、足三里，選穴較為單一，因此，需要從多種選穴途徑中找到RA治療的最優穴位。④艾灸的不同刺激量、施灸時間、手法、灸條粗細和艾絨材質等對實驗影響方面的研究較少，因此，還需要多角度大樣本的研究證實艾灸治療RA的療效，來探討艾灸治療本病的最佳刺激量及時間手法等，使艾灸治療更加優化。

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收稿日期：2023-03-27；修回日期：2023-05-16