貧血對晚期胃癌患者預后及生活質量的影響?

王 玥，栗梟杰，吳朝旭，侯 麗

北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科，北京 100700

胃癌是我國高發腫瘤，國家癌癥中心2019 年公布的數據顯示胃癌在男性惡性腫瘤中發病率居第2 位，死亡率居第3 位，在女性惡性腫瘤中發病率居第5 位，死亡率居第2 位，嚴重威脅人民健康［1］。近20 年，我國胃癌生存率提高到20%以上，但5年生存率仍較低［2］，這與我國胃癌早期篩查相較于日本（＞50 歲）、韓國（＞40 歲）相對不完善有關，目前推薦在高風險人群中進行定期篩查［3］，由于早期診斷率低導致初診時多處于進展期。晚期胃癌患者在我國胃癌患者人群中占較大比例，根治機會少，“帶瘤生存”是這部分患者的常態。因此對晚期胃癌患者的長期管理迫在眉睫，以往對胃癌治療效果的評價僅注重臨床癥狀的改善和生存時間的延長，近年來，隨著健康觀的改變，越來越多的研究者強調需要關注患者生命質量改善情況。腫瘤相關并發癥及治療相關副作用與患者生活質量和預后相關。貧血是晚期胃癌常見并發癥，是影響患者預后的因素之一，會嚴重影響患者生活質量，降低抗腫瘤療效［4-5］。本研究從晚期胃癌患者生活質量和生存期入手探討貧血對二者的影響。

1 胃癌與貧血

貧血是晚期胃癌患者常見并發癥之一，發病率在30%～60%，我國1 項納入1285 例胃癌患者多中心研究顯示，63.2%的胃癌患者發生了不同程度貧血，以輕度貧血為主，達48.6%［6］。腫瘤分期越晚，合并放化療等抗腫瘤治療，貧血的發生率越高［7］，化療是晚期胃癌患者主要治療方式，貧血發生率更高。

胃癌伴貧血發生機制復雜，可以概括為：1）營養缺乏性貧血，胃是人體重要消化器官，胃切除術是貧血發生的高危因素［8］，與鐵、葉酸、維生素B12代謝紊亂有關。胃癌術后患者貧血多為缺鐵性貧血和巨幼細胞貧血，與胃分泌胃酸及內因子不足，影響鐵、維生素B12吸收有關，給予鐵劑、葉酸、維生素B12可糾正患者貧血［9-10］；另外，胃癌本身會導致患者胃酸及胃蛋白酶分泌異常，影響營養物質的吸收。2）腫瘤相關炎性因子，腫瘤患者在長期炎性刺激下，會導致干擾素γ、白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）和組織壞死因子等炎性細胞因子的激活，一方面可抑制促紅細胞生成素的產生［11］，另一方面通過影響鐵調素導致鐵代謝穩態失調，導致鐵利用障礙。尤其是IL-6 可增加鐵調素表達，從而抑制鐵吸收，減少鐵利用，形成功能性鐵缺乏性貧血［12］；1項對888名未接受化療患者臨床資料研究提示，血紅蛋白濃度與炎癥標志物、鐵調素、鐵蛋白呈負相關，IL-6 是血紅蛋白濃度的獨立預測因子［13］。3）化療相關貧血，化療是胃癌患者重要治療手段。骨髓抑制是化療藥物常見副作用，化療藥物的細胞毒性可促進紅系細胞凋亡，同時還能造成腎臟損害，損傷腎小管細胞導致促紅細胞生成素減少而引起貧血；此外，化療還可通過引起味覺紊亂和惡心等消化道反應，減少必要營養物質攝入，導致血紅蛋白產生減少。4）其他因素，急慢性出血也是胃癌貧血重要原因，研究表明，上消化道惡性腫瘤的急性消化道出血發生率約5%［14］，另外腫瘤相關炎癥會導致溶血，紅細胞破壞增多；腫瘤進展過程中，會出現腫瘤的浸潤和轉移，破壞骨髓，影響造血微環境。

2 貧血對晚期胃癌患者預后影響

2.1 貧血對預后的影響1 項納入了60 篇血紅蛋白水平或貧血與癌癥生存相關的文獻分析顯示：與無貧血患者相比，癌癥伴貧血患者總體死亡相對危險度增加了65%［15］，不同抗腫瘤手段下貧血均與較差的預后相關。

669 例獲生存隨訪資料的胃癌患者術前有無貧血其生存時間存在顯著差異［（23.9±1.7）個月VS（35.1±2.2）個月，P＜0.01］［16］，而且，研究表明術前貧血與傷口感染、呼吸系統感染、心血管疾病等術后并發癥及較長的住院時間具有相關性［17］。對249名晚期胃癌患者血紅蛋白水平與化療療效相關性研究指出，化療后血紅蛋白降低［HR=1.201，95%CI（1.002，1.400），P=0.047］是無進展生存期（progression-free survival，PFS）獨立預后指標，而且血紅蛋白在疾病進展患者中下降幅度更大，血紅蛋白水平變化程度可能是預測療效的生物標記物［18］。

貧血與不同化療方案具有明顯負相關。韓國1 項對511 例以5-氟尿嘧啶為基礎的一線化療晚期胃癌患者分析表明，貧血患者緩解率、PFS 和總生存期（overall survival，OS）顯著降低，總體緩解率為35%，亞組分析表明，在Hb＜12 g/dL和Hb＜10 g/dL的患者中，客觀緩解率分別為27%和9%，而且化療前貧血與疾病進展和死亡風險密切相關，Hb≥10 g/dL 的患者進展風險降低了約77%，死亡風險降低了85%［19］。一線化療失敗后，50%患者選擇進行二線或后續治療，1項納入725名接受二線化療的患者中，基線血紅蛋白低者OS 顯著縮短。Cox 回歸模型顯示，血紅蛋白水平是OS 的獨立預后參數，二線化療前血紅蛋白低于9.8 g/L的晚期胃癌患者死亡風險是血紅蛋白≥9.8 g/dL患者的2 倍［20］。張述等［21］對504 例晚期胃癌貧血患者預后的研究認為貧血是晚期胃癌患者獨立預后影響因素，且貧血程度越嚴重，預后越差。

2.2 貧血對生存期的影響

2.2.1 方法 基于2016 年首都衛生發展科研專項“真實世界注冊研究基礎上的晚期消化道惡性腫瘤幸存者中醫優勢人群特征分析”，采用我國貧血分級標準［22］分析80 例Ⅳ期胃癌患者臨床資料，患者入組時血紅蛋白正常27例（33.75%），貧血53例（66.25%），其中輕度貧血37 例（46.25%），中度貧血15 例（18.75%），重度貧血1 例（1.25%），極重度貧血0例。分析貧血對80例Ⅳ期胃癌患者生存期的影響。

2.2.2 結果 患者確診Ⅳ期后的生存時間為1.7～28.9 個月，平均Ⅳ期生存時間11.2個月，中位Ⅳ期生存時間11.6 個月。以患者入組時基線血紅蛋白值分為輕度貧血組、中重度貧血組與非貧血組，非貧血Ⅳ期胃癌患者中位生存時間為16.7 個月［95%CI（13.298，23.502）］，輕度貧血Ⅳ胃癌患者中位生存期為12.7個月［95%CI（10.281，12.519）］，中重度Ⅳ期胃癌患者中位生存時間為9.0 個月［95%CI（4.361，10.839）］，差異具有統計學意義（χ2=11.214，P=0.004）。見圖1。

2.3 中藥暴露對貧血患者生存期的影響有研究指出中藥是影響晚期胃癌患者OS 獨立保護因素［23］。

2.3.1 方法 本研究入組患者均接受不同程度中藥治療，根據中藥干預時間，以3個月為界，分為足量暴露組（3 個月以上）和非足量暴露組（不足3個月），分析中藥暴露對貧血患者預后的影響。

2.3.2 結果 足量暴露組胃癌患者中位生存期為13.8 個月［95%CI（9.970，17.630）］，非足量暴露組胃癌患者中位生存期為7.6 個月［95%CI（5.223，9.977）］，差異有統計學意義（χ2=23.849，P＜0.01）。見圖2。

圖2 53例晚期胃癌合并貧血患者不同中藥暴露下生存曲線

3 貧血對患者生活質量的影響

腫瘤患者在日常生活中承受心理、生理等各方面壓力，具有相對較差的生活質量。曹霞等［24］利用世界衛生組織生存質量問卷，從生理、心理、獨立性、社會關系、環境及精神支柱/宗教/個人信仰5 個領域評價胃癌患者生存質量，胃癌患者在總生存質量和健康狀況方面與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），在軀體及心理等方面需要得到更好的關注。影響胃癌患者生命質量的因素眾多，更好地提高患者生活質量需要根據相關影響因素采取針對性措施［25］。

貧血狀態下，機體氧氣供應不足，會對幾乎所有器官產生不利影響。因此，貧血是一種多癥狀綜合征。其中疲勞是主要癥狀，還可合并心悸、勞累性呼吸困難等心血管并發癥，頭暈、頭痛等神經系統癥狀，厭食、惡心、消化不良等消化系統癥狀，以及合并女性月經問題等。這些癥狀都會影響患者的生活質量和身體健康狀態［26］。越來越多證據表明，癌癥患者生活質量下降與貧血顯著相關。癌癥療法-貧血功能評估（FACT-An）是一種針對貧血對生活質量影響的量表，于1990 年代后期開發，專門用于癌癥合并貧血的患者，是一個相對特異性的評估量表。KANURI 等［27］運用FACT-An 問卷評估生活質量，顯示非貧血癌癥患者積分高于貧血癌癥患者（150 vs135，P=0.01）。血紅蛋白水平與FACT-An 評分之間存在顯著相關性，血紅蛋白和生活質量之間存在線性相關性。SF-36 是一種通用的生活質量調查表，LIND 等［28］聯合使用通用和特定生活質量工具評估腫瘤患者貧血與生活質量的關系，就通用SF-36 而言：更高的血紅蛋白分數與更好的身體機能、社交功能及心理健康有關。疲乏是導致癌癥患者生活質量降低的主要癥狀，血紅蛋白升高可改善機體營養代謝和能量水平，從而可以更好地進行日常生活活動，足夠的血紅蛋白水平可以緩解與貧血相關的疲勞，研究表明，血紅蛋白水平從11 g/dL 升高至12 g/dL 會最大程度改善患者生活質量［29］。

3.1 方法采用《腫瘤常見癥狀及中醫癥狀調查量表》［30］評估晚期胃癌癥狀及對生活質量的影響。量表由兩部分組成，第一部分是對患者臨床癥狀的評估：在美國 M.D.Anderson 癌癥研究中心制定的《MDASI 癥狀評估量表中文版》13 項癥狀基礎上加中醫常見10 項癥狀：疼痛、疲勞（乏力）、健忘、悲傷感、煩躁、苦惱、睡眠不安、嗜睡（昏昏欲睡）、口干、口苦、口腔潰瘍、胃口差、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、氣短、咳嗽、咯痰、心慌、出汗、手足心熱、麻木感23個癥狀，涵蓋心血管、消化、呼吸等多系統腫瘤患者常見癥狀。第二部分研究腫瘤癥狀妨礙生活的程度，包括一般活動、情緒、工作（包括家務勞動）、與他人關系、走路及生活樂趣6個方面。

3.2 結果

3.2.1 量表第一部分統計結果 貧血組與非貧血組患者前5 位總體癥狀相同。貧血組及非貧血組在乏力、胃口差程度方面比較差異有統計學意義（P＜0.05）。可見，胃癌合并貧血患者的臨床癥狀較非貧血患者嚴重，其中疲勞對生活質量影響最大。疲勞不僅是貧血的常見癥狀，還是腫瘤患者的常見癥狀，有研究發現，接受化療的腫瘤患者與接受放療或未接受治療的患者相比，疲勞表現更明顯［31］。見表1—2。

表1 兩組患者MDASI-TCM癥狀發生情況［n（%）］

表2 兩組患者臨床癥狀積分變化比較（xˉ±s）分

3.2.2 量表第二部分統計結果 貧血組更多患者表示臨床癥狀對走路有影響；兩組生活樂趣、走路、與他人關系3 方面比較有差異，一般活動、情緒、工作方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者癥狀妨礙生活程度情況比較［n（%）］

4 討論

基于80 例晚期胃癌患者臨床資料分析顯示，晚期胃癌合并貧血患病率高，達66.25%，與患者預后、生活質量呈負相關。中藥暴露對晚期胃癌合并貧血預后影響顯示，足量中藥暴露可改善晚期胃癌合并貧血的生存期，由于缺少對患者足量中藥干預后血紅蛋白數據，因此無法統計中藥暴露后患者血紅蛋白改變情況。脾胃為后天之本，主運化，為氣血生化之源?！鹅`樞·決氣》篇載：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，中焦脾胃受納運化水谷精微，是血液化生的基礎。中焦脾胃虛弱，生血乏源，運化無力，進一步影響氣血運行，由虛致瘀，可見神疲乏力、面色萎黃、形體消瘦等氣血虧虛之證。另一方面，脾主統血，《血證論·臟腑病機論》載：“血之營運上下，全賴乎脾，脾陽虛則不能統血，脾陰虛又不能滋生血脈”。脾統血功能主要通過脾氣充足，氣的固攝作用實現，氣虛失攝出現便血等出血癥狀。彭濤等［32］將80 例胃癌合并貧血患者隨機分為對照組（琥珀酸亞鐵片）和治療組（歸脾湯），2 月后治療組血紅蛋白、紅細胞與同期對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），同時可提高患者免疫功能。提示中醫藥可能通過提高患者血紅蛋白水平改善患者預后，是其可能的作用靶點。

足量中醫暴露提高患者生存期可能與提高患者血紅蛋白水平相關，但需在之后的臨床研究中進一步完善。

腫瘤相關性貧血發生率高、發生機制復雜，貧血會導致多系統疾病，與非貧血患者比較，腫瘤合并貧血患者具有預后不良、臨床癥狀嚴重、生活質量差等特點。輸血、補充造血原料及促紅細胞生成素類藥物治療是腫瘤相關性貧血的重要手段，不同治療手段在提高患者血紅蛋白水平的同時也伴隨相關副作用。中醫藥在腫瘤相關貧血的治療中顯示出獨特優勢，不僅體現在血紅蛋白、免疫功能等實驗室客觀指標改善方面，而且對改善患者疲乏、納差等臨床癥狀有獨特作用［33］。

晚期胃癌患者基本喪失根治機會，化療、靶向等綜合治療占重要地位。腫瘤治愈并不是晚期胃癌患者的治療目標，“帶瘤生存”狀態下生命長度和生命質量的平衡是患者、醫護及社會各界共同考慮的問題，探討晚期腫瘤患者長期管理新模式迫在眉睫。對于晚期胃癌患者而言，生存期相對較短，醫生需要在癌癥治療與患者健康之間找到平衡點，在臨床工作中進行進一步探索。