恩替卡韋聯合α-干擾素治療慢性乙型肝炎患者療效研究*

宋 濤,徐 敏,黨子龍,孫珺珺

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是我國常見和多發慢性傳染病之一,嚴重威脅公眾生命安全[1]。據WHO統計數據顯示[2],全球乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染人群已超3.5億。對于CHB患者來說,治療的關鍵在于有效抑制HBV復制,減輕肝組織炎癥和纖維化,防止疾病進一步發展,減少疾病相關并發癥的發生。同時,聯合應用免疫調節藥物以達到個體化長期治療的目的[3]。臨床上,抗HBV治療藥物包括α-干擾素(IFN-α)類和核苷(酸)類藥物。恩替卡韋屬于核苷酸類似物[4],是一種抗病毒作用效果較強的鳥嘌呤核苷類似物,可有效阻礙HBV聚合酶的啟動、反轉錄和病毒DNA鏈的合成,干擾HBV的復制,實現抗病毒的治療目的,其耐藥性相對較低,適用于長期抗病毒治療[5,6]。IFN-α為抗病毒治療的一線藥物,具有抗病毒和免疫調節雙重作用,可通過調節機體免疫功能抑制病毒復制或清除病毒感染[7]。本研究應用恩替卡韋聯合IFN-α治療CHB患者,觀察了療效情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年5月～2022年3月我院收治的CHB患者69例,男43例,女26例;年齡為32～66歲,平均年齡為(40.7±5.3)歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[8]。排除標準:合并惡性腫瘤;合并其他嚴重的器質性疾病;合并自身免疫性疾病;存在血液系統疾病;伴有肺結核等其他傳染性疾病;近期應用過免疫抑制劑;重疊其他肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染;妊娠或哺乳期婦女。入組對象簽署知情同意書,本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分為A組35例和B組34例。給予A組恩替卡韋(中美上海施貴寶,國藥準字H20052237)0.5 mg口服,1次/d,IFNα-2b(北京凱因科技,國藥準字S20030032)300萬單位皮下注射,1次/隔日;給予B組恩替卡韋治療,用法同上。兩組均連續治療觀察12個月。

1.3 指標檢測 采用ELISA法檢測血清HBeAg和HBeAb(廣州中山生物);采用熒光定量PCR 法檢測血清HBV DNA(上海克隆生物,最低檢測下限為 1.0×103copies/ml);采用放射免疫分析法檢測血清層粘連蛋白(laminin,LN)、透明質酸(hyaluronan,HA)、III型前膠原(procollagen III,PIIIP)和IV型膠原(collagen IV,CIV)水平(天津博奧賽斯生物);采用ELISA法檢測血清人尾肢同源蛋白2(human pygopus homolog 2,Pygo2)水平(美國Bio Rad公司);采用ELISA法檢測血清核轉錄因子κB ( nuclear transcription factorκB,NF-κB)、轉化生長因子-β(transforming growth factor,TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α, TNF-α) 和白介素-6(interleukin-6,IL-6) 水平(上海尚寶生物科技)。

2 結果

2.1 兩組療效比較 在治療6個月和12個月末,兩組HBeAg轉陰率無顯著性差異(P>0.05),但A組血清ALT復常率顯著高于B組(P<0.05,表1)。

表1 兩組療效(%)比較

2.2 兩組肝功能指標比較 在治療12個月末,A組血清ALT和AST水平顯著低于B組(P<0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標比較

2.3 兩組血清肝纖維化指標水平比較 在治療12個月末,A組血清HA和PC-Ⅲ水平顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血清肝纖維化指標比較

2.4 兩組血清細胞因子水平比較 在治療12個月末,A組血清NF-kB、TGF-β和Pygo2水平顯著低于對照組(P<0.05,表4)。

表4 兩組血清細胞因子水平比較

3 討論

在感染HBV后,CHB患者機體出現異常免疫反應。HBV高復制誘發免疫損傷,不斷損傷患者肝細胞。CHB是肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌主要的致病因素之一[9]。有效抑制HBV復制,改善機體免疫反應,對抑制CHB患者肝纖維化的發生發展和保護肝細胞功能具有重要的意義[10]。

α-干擾素為目前臨床公認有效的抗病毒藥物,具有抗病毒和免疫調節作用,應用于CHB患者的治療可獲得較高的血清和免疫學應答[11]。2005年,恩替卡韋于美國被批準上市,并應用于HBV感染的治療,在體內磷酸化后成為三磷酸鹽,又通過與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,高選擇性地抑制病毒復制過程。與此同時,恩替卡韋對HBV DNA 多聚酶的抑制力相較于其對正常細胞DNA的作用力明顯較高,安全性較佳[12]。過去應用的阿德福韋經兩步磷酸化轉變為二磷酸阿德福韋,與脫氧腺苷三磷酸競爭,終止病毒鏈延長,發揮抗病毒效應[13]。α-干擾素與恩替卡韋聯合抗病毒作用的靶點和機制不同,不存在相互競爭抑制,為進一步提高臨床療效,本研究分別以恩替卡韋聯合α-干擾素或單純應用恩替卡韋治療,以控制HBV感染,改善CHB患者的疾病進程。

體外研究結果表明[14],恩替卡韋抗HBV能力是阿德福韋酯的數倍。血清HBV DNA載量越高代表體內病毒復制能力越強,傳染性越強[15]。本研究兩組血清HBV DNA轉陰率類似,表明恩替卡韋的抗病毒作用較強,但聯合α-干擾素能較好地改善肝功能指標,效果優于單純應用恩替卡韋。恩替卡韋在降低病毒活性,抑制其復制過程方面的效果較佳,一方面可能與恩替卡韋對病毒高效抑制機制有關,另一方面可能與其易于吸收,用藥后1 h,即可達血藥峰值,血藥分布容積到達全身[16]。此外,本研究顯示A組血清ALT復常率顯著高于B組,肝功能指標如ALT和AST水平顯著低于B組,表明恩替卡韋聯合α-干擾素在患者肝功能改善方面效果優于單用恩替卡韋。恩替卡韋降低肝組織HBV DNA載量,有助于抑制肝組織炎癥,減輕病毒誘發的肝損傷[17]。有效抑制HBV 復制對抑制CHB患者肝纖維化和保護肝細胞功能具有積極的意義。本研究治療后A組血清肝纖維化指標改善效果優于B組。恩替卡韋聯合α-干擾素治療更有利于減輕患者肝纖維化。恩替卡韋發揮較強的抗病毒活性,有利于肝纖維化的有效控制。相關研究顯示[18],Pygo2為重要的肝臟病變標志物,肝臟病變時呈現其血清水平異常,CHB患者血清Pygo2水平呈現升高。本研究兩組患者治療后血清Pygo2水平均較治療前降低,且A組顯著低于B組,進一步說明恩替卡韋聯合α-干擾素治療在改善細胞因子作用方面效果更佳。

CHB患者感染HBV誘導巨噬細胞和淋巴細胞激活,促使機體炎癥反應。在疾病發生發展過程中,激活NF-κB,啟動 IL-6和TNF-α等炎性細胞因子高表達,引起肝組織白細胞浸潤,加重肝損傷[19]。本研究治療后兩組血清炎性指標如NF-kB、TGF-β、TNF-α和IL-6水平均明顯下降,且A組顯著低于B組。恩替卡韋聯合α-干擾素能減輕CHB患者機體炎癥反應,其效果顯著優于恩替卡韋治療。恩替卡韋發揮積極的抗HBV復制作用,使機體血清HBV DNA保持持續的低水平,減輕了患者肝組織炎癥反應。外周血T細胞亞群能有效反映機體免疫狀態。T淋巴細胞免疫參與體內清除HBV活動。CD4+細胞是人體重要的免疫細胞,可抑制病毒復制,降低血清病毒載量,減輕免疫損傷。CD8+為細胞毒性T細胞亞群,可引起細胞免疫紊亂[20]。有研究結果顯示,在抗病毒治療后,外周血CD4+細胞百分比和CD4+/CD8+細胞比值紊亂被顯著改善,表現為CD8+細胞百分比顯著下降。恩替卡韋聯合α-干擾素治療能有效抑制HBV復制,調節機體紊亂的免疫反應,為疾病康復提供良好的內部條件。兩種藥物聯合的作用被加強,可能是由于恩替卡韋本身不具備免疫調節作用,發揮機體免疫調節功效的主要藥物在于α-干擾素,因此,聯合治療的短期效果更好。

綜上所述,臨床應用恩替卡韋聯合α-干擾素治療CHB患者更有利于抑制HBV復制,減輕肝功能損傷和肝纖維化,降低機體炎性反應。由于短效α-干擾素的作用可能不持久,在停藥后可能出現病毒學反彈或肝功能損傷復發。因此,探討合適的患者對象和用藥療程,對于改善抗病毒治療的長期效果非常重要。