艾米替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者療效初步研究*

高麗娟,李永庫,董新穎,楊藝寧,冷雪君

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)具有流行面廣和遷延不愈的特點,20%～30%CHB患者可進展為肝硬化、肝細胞癌或肝衰竭,是嚴重威脅大眾生命健康的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)復制,控制HBV DNA載量,減輕肝細胞壞死和纖維組織增生,是治療CHB的主要目標,積極抗病毒是治療CHB的主要手段[2]。替諾福韋等核苷酸類似物可抑制HBV復制,是治療CHB的最常用藥物,其中富馬酸替諾福韋是國內(nèi)外指南推薦的一線藥物,其耐藥屏障高,可作為其他核苷(酸)類似物耐藥的挽救治療[3]。但富馬酸替諾福韋在吸收入血后被迅速水解,僅少量藥物通過主動轉(zhuǎn)運被肝細胞攝取,故應(yīng)用劑量較大,血漿替諾福韋濃度較大,易引起腎損傷。2017年,歐洲肝臟研究學會發(fā)布的指南建議[4],對合并有腎臟疾病或存在腎臟疾病高風險的CHB患者,應(yīng)避免應(yīng)用富馬酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)。第二代替諾福韋,即丙酚替諾福韋和艾米替諾福韋,對替諾福韋分子中兩個陰離子分別采用酯化和磷酰胺化的ProTide技術(shù)處理,提升了藥物在血漿中的穩(wěn)定性,減少了用量,降低了腎毒性[5]。艾米替諾福韋相較于丙酚替諾福韋,運用了甲基化策略,在酰胺化基團上增加了1個甲基,不僅提升了藥物血漿穩(wěn)定性,也提升了與酰胺基水解酶的親和力,使藥物在肝細胞中的穩(wěn)定性降低,進入肝細胞后更易釋放出游離替諾福韋。因此,艾米替諾福韋可高效抗HBV復制,提高了長期用藥的安全性。作為2021年上市的新藥,艾米替諾福韋臨床用藥的相關(guān)報道仍少見。本研究采用前瞻性單中心研究,觀察了艾米替諾福韋治療CHB患者的療效和安全性,為臨床應(yīng)用提供了參考數(shù)據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2021年8月～2022年2月我院收治的CHB患者62例,男性41例,女性21例;年齡為30～62歲,平均年齡為(38.1±5.3)歲。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]的標準。納入標準:⑴血清HBV DNA載量≥1×105copies/mL,血清HBsAg和HBeAg陽性;⑵病程>6個月;⑶依從性良好。排除標準:⑴合并自身免疫性肝病、酒精性或非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損害;⑵合并丙型肝炎病毒或HIV感染;⑶存在肝硬化、肝衰竭等終末期肝病;⑷合并凝血功能障礙;⑸妊娠或哺乳期女性;⑹近期使用過免疫抑制劑治療;⑺既往有肝臟、脾臟或膽道手術(shù)史。采用隨機數(shù)字表法隨機將患者分成A組和B組,每組31例,兩組性別、年齡和病情比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。患者簽署治療知情同意書,本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會審核、批準。

1.2 治療方法 給予A組艾米替諾福韋片(常州恒邦藥業(yè)有限公司,國藥準字H20210029)25 mg口服,1次/d;給予B組富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20163436)300 mg口服,1次/d。兩組均連續(xù)治療觀察48 w。

1.3 檢測與檢查 采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA載量(昆山迪安醫(yī)學檢驗實驗室有限公司);采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清HBsAg和HBeAg水平(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司);使用雅培制藥有限公司提供的c16000型全自動生化分析儀檢測血生化指標,計算估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),eGFR=186×血肌酐(μmol/L)-1.154×年齡(歲)-0.203×系數(shù)(男性為1,女性為0.742)。eGFR<90 mL/min/1.73 m2為腎功能受損;常規(guī)檢測血常規(guī),計算肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis index based on the 4 factors,FIB-4),FIB-4=年齡(歲)×AST(IU/L)/血小板計數(shù)(×109/L)×ALT(IU/L)1/2;使用FibroScan瞬時彈性掃描儀行肝臟硬度檢測(LSM),參照《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[7],于右側(cè)腋前線或腋中線第7或第8肋間隙測量10次,取其中位數(shù)為最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療24 w和48 w時,兩組血清ALT復常率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組療效[n(%)]比較

2.2 兩組血生化指標和HBV DNA載量比較 在治療24 w和48 w時,兩組血清ALT和AST水平及HBV DNA載量比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組血生化指標和HBV DNA載量比較

2.3 兩組有關(guān)指標比較 觀察結(jié)果顯示,兩組LSM和FIB-4無顯著性差異(P>0.05);在治療24 w和48 w時,A組eGFR水平顯著高于B組(P<0.05,表3),A組腎損傷發(fā)生率分別為0.0%和3.2%,而B組分別為9.7%和19.4%(P<0.05)。

表3 兩組有關(guān)指標比較

3 討論

替諾福韋具有廣譜抗病毒作用。當替諾福韋進入細胞后被細胞激酶磷酸化為具有活性的替諾福韋二磷酸,與5＇-三磷酸脫氧腺苷酸競爭,參與病毒DNA合成過程,可抑制人類免疫缺陷病毒反轉(zhuǎn)錄酶和HBV聚合酶,抑制病毒復制[8]。替諾福韋很少經(jīng)胃腸道吸收,需要酯化、成鹽。富馬酸替諾福韋是最常用的替諾福韋藥物,但研究發(fā)現(xiàn)[9,10],富馬酸替諾福韋口服后僅20%能吸收入血,且大部分入血后被迅速水解,半衰期較短,最終只有少量進入肝細胞發(fā)揮抗HBV作用,這也是富馬酸替諾福韋服用劑量較大的原因。在優(yōu)化艾米替諾福韋結(jié)構(gòu)時,利用酯化和磷酰胺化的ProTide技術(shù)及甲基化策略修飾藥物。口服藥物后,60%可經(jīng)胃腸道吸收入血,半衰期也增長至31.8 min,血漿穩(wěn)定性得到顯著提高。相較于富馬酸替諾福韋,艾米替諾福韋有更多的藥物能經(jīng)被動擴散進入肝細胞,實現(xiàn)替諾福韋向肝細胞的靶向運輸,降低其在血漿中的暴露量,達到提高療效、提升藥物安全性的目的。本研究通過觀察艾米替諾福韋25 mg/d與富馬酸替諾福韋300 mg/d的治療效果,發(fā)現(xiàn)在治療24 w和48 w時,兩組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均無顯著性差異,與有關(guān)報道結(jié)果相似[11]。

在治療24 w和48 w時,兩組血清ALT復常率也無顯著性差異,提示應(yīng)用艾米替諾福韋治療也能促進肝細胞損傷的修復,加速CHB患者肝功能恢復。艾米替諾福韋與富馬酸替諾福韋抗病毒效果均較好,但艾米替諾福韋實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)優(yōu)化,提高了肝細胞靶向性,提高了肝細胞二磷酸替諾福韋藥物濃度,能更快地抑制HBV復制,減輕肝細胞損傷,達到快速高效的生化學應(yīng)答效果[12]。在CHB發(fā)病過程中,HBV可靶向損害肝細胞,促進炎癥性介質(zhì)釋放,引起肝細胞炎癥,誘導肝星狀細胞活化、增殖,形成肝纖維化[13]。抗HBV治療可減少肝細胞破壞,抑制肝星狀細胞,阻止肝纖維化,甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[14]。本研究應(yīng)用艾米替諾福韋治療48 w時,肝臟硬度檢測和FIB-4顯著降低,提示艾米替諾福韋治療對CHB患者肝纖維化也有抑制效果,可能與其高效抗HBV,盡快減輕了肝細胞損傷,抑制了肝星狀細胞活化,肝纖維化作用明顯。

富馬酸替諾福韋的腎損傷作用受到臨床廣泛的關(guān)注。有研究顯示[15],該藥可直接損傷腎小管線粒體,影響氧化磷酸化過程,使近曲小管重吸收和分泌功能下降。國內(nèi)外指南也提出[16,17],應(yīng)用富馬酸替諾福韋前和治療期間應(yīng)監(jiān)測腎功能變化。富馬酸替諾福韋靶向作用差,服用300 mg才能在肝細胞內(nèi)達到有效濃度,而分解的替諾福韋在血漿內(nèi)大量聚集,停留較長時間,可能導致腎毒性[18-20],而艾米替諾福韋的用量較小,避免了腎損傷。本研究結(jié)果顯示,在治療24 w和48 w時,艾米替諾福韋治療組eGFR水平顯著高于富馬酸替諾福韋治療組,治療48 w腎損傷發(fā)生率顯著低于富馬酸替諾福韋治療組,值得臨床開展多中心的擴大觀察。