恩替卡韋治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者療效研究*

周季穎,謝月紅,于翠霞

相關臨床研究顯示,慢性乙型肝炎(CHB)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發病率呈逐年升高趨勢,而目前臨床上關于NAFLD對抗病毒治療CHB的影響尚未明確。有研究顯示,CHB合并NAFLD患者的發病原因與代謝因素密切相關,但部分學者研究顯示,HBV X蛋白能誘導肝細胞脂肪變性[1]。治療CHB合并NAFLD患者的難度較大,可能影響病毒學和生化學應答,而CHB合并NAFLD可加速肝病進程,從而導致肝纖維化的發生,并增加肝癌的發生風險[2,3]。目前,臨床治療CHB合并NAFLD患者多以抗病毒治療為主。恩替卡韋是一種抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制的抗病毒藥物,其屬于鳥嘌呤類似物,其作用機制在于通過與天然底物脫氧鳥苷三磷酸鹽競爭,從而抑制HBV聚合酶的活性,可有效減輕肝細胞損傷[4,5]。本研究主要探討了應用恩替卡韋治療CHB合并NAFLD患者,觀察了療效及其肝臟受控衰減參數(CAP)和肝組織脂肪變性程度的變化,現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年6月～2021年8月我院收治的CHB患者63例,男性43例,女性20例,年齡為20～56歲,平均年齡為(35.78±12.29)歲;CHB合并NAFLD患者43例,男性25例,女性18例,年齡為21～55歲,平均年齡為(36.02±12.55)歲。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]的標準,NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年版)》[7]的標準。排除標準:妊娠或哺乳期婦女;存在精神疾病或智力異常者;存在其他臟器器質性病變者;患有惡性腫瘤者。患者及其家屬簽署知情同意書,本研究經我院醫學倫理委員會審核并批準。

1.2 治療方法 給予兩組患者恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20100019)0.5 mg口服,1次/d,治療觀察12個月。

1.3 檢測與檢查 常規檢測血生化指標;采用熒光定量聚合酶鏈式反應法檢測血清HBV DNA載量;采用化學發光法檢測血清HBeAg和HBsAg(試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司);采用ELISA法檢測血清反應性氧化物(ROS)、脂聯素(ADPN)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α,試劑盒購自上海藍基生物科技有限公司)水平;使用法國Echosens公司生產的Fibroscan-502型肝臟彈性檢測儀行肝臟硬度檢測(LSM)和CAP檢測。

2 結果

2.1 兩組療效比較 在治療6個月和12個月,CHB組血清ALT復常率均顯著高于CHB合并NAFLD組(P<0.05,表1)。

表1 兩組療效(%)比較

2.2 兩組相關指標比較 在治療12個月末,CHB合并NAFLD組血清ALT和CAP顯著高于CHB組,差異均有統計學意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組相關指標比較

2.3 兩組血清ROS、ADPN和TNF-α水平比較 在治療12個月末,CHB合并NAFLD組血清ROS和TNF-α水平均顯著高于CHB組(P<0.05),而血清ADPN水平顯著低于CHB組,差異均有統計學意義(均P<0.05,表3)。

表3 兩組血清ROS、ADPN和TNF-α水平比較

3 討論

作為一種全球性傳染性疾病,CHB是嚴重威脅公共衛生安全的重大疾病。根據相關調查研究結果顯示,CHB患者仍占上報的傳染病很大的比例。因此,做好CHB的防控工作意義重大[8,9]。CHB的發生原因主要由于持續感染HBV引起,且HBV可經血液、母嬰垂直等途徑傳播,其臨床癥狀多表現為乏力、食欲減退、肝區不適等。隨著病情的不斷進展,可出現肝病面容、脾臟腫大等[10]。CHB與NAFLD均屬于肝臟類疾病,CHB患者發病后,其肝臟中的膽汁可持續累積,從而導致肝功能受損,而NAFLD是指非酒精因素引發的彌漫性肝細胞大泡性脂肪性病變。對于CHB合并NAFLD患者,若未采取及時有效的治療措施,可導致肝硬化或肝癌,對患者的生命安全造成嚴重威脅[11]。

目前,臨床治療該病多采用抗病毒藥物,其可有效延緩疾病進展,效果較好。但由于CHB合并NAFLD受肝脂肪變性的影響,可因為肝臟脂肪沉積,導致病情加重,從而使抗病毒的治療效果受到影響。作為一種新型核苷酸類藥物,恩替卡韋服用后可使磷酸向活性三磷酸鹽轉化,并使乙型肝炎病毒的三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭被抑制,將病毒多聚酶啟動途徑被阻斷,從而使肝纖維化的進程延緩,具有見效快、安全性高等特點[12-15]。同時,相關研究顯示,恩替卡韋具有推動肝臟蛋白質合成作用,從而發揮保護患者肝功能的作用[16]。CHB合并NAFLD患者疾病發展為肝硬化的病理學基礎為肝纖維化,其發生原因與患者肝細胞內的炎性介質作用相關。CAP則是目前臨床上常用的判斷肝脂肪變進程的指標[17-19]。在本研究,在治療6個月時,CHB合并NAFLD組血清ALT復常率顯著低于CHB組,其機制可能與以下原因有關:非酒精性脂肪性肝病可引發肝臟脂肪代謝功能障礙,從而使肝細胞內貯存大量脂肪物質,不僅使肝組織正常生理結構異常,且使細胞色素P450被抑制,從而使恩替卡韋接觸肝細胞的面積減小,影響恩替卡韋的抗病毒治療效果。NAFLD患者肝細胞脂肪的變化使肝組織的纖維化加重,從而使恩替卡韋的抗病毒生物化學應答受影響。非酒精性脂肪性肝病患者機體的自然殺傷細胞活性下降,從而使特異性和非特異性免疫應答受影響,進而導致恩替卡韋對HBV的清除效果下降[20-22]。同時,本研究結果還顯示,在治療12個月時,CHB合并NAFLD組血清ALT復常率顯著低于CHB組,而兩組血清HBV DNA清除率和HBeAg轉陰率比較,差異均無統計學意義。由此可見,隨著恩替卡韋治療時間的延長,CHB合并NAFLD組生物化學應答率也隨之改善,有助于提高治療效果。

TNF-α屬于臨床常見的一種血清炎癥因子,其可誘導炎性介質的大量釋放,在肝炎、肝纖維化等疾病的發生和發展過程中具有重要的作用。血清ROS則可使線粒體功能受損,從而使游離脂肪酸代謝過程受影響,且過多的游離脂肪酸可使炎癥信號通路被激活,刺激炎癥因子的大量釋放,使肝組織炎癥反應加重,促使肝纖維化的形成。作為一種脂肪細胞因子,ADPN的主要作用在于參與胰島素信號通路的調節,在糖脂代謝等多種疾病的發生和發展過程中起推動作用。同時,ADPN還可使炎性介質的生成被抑制,在糖尿病和NAFLD等疾病的發病過程中發揮主要作用[23,24]。本研究在治療12個月,兩組血清ALT、HBV DNA載量、CAP、ROS和TNF-α水平均較于治療前顯著下降,而合并NAFLD組顯著不如CHB組明顯,血清ADPN水平相較于治療前顯著上升,而合并NAFLD組上升不如CHB組,提示應用恩替卡韋治療CHB患者,在改善血清ALT和HBV DNA載量方面效果顯著,但血清TNF-α、ROS、ADPN等應答稍差,不及CHB患者應答好。有臨床研究顯示,肝細胞脂肪變是影響恩替卡韋抗病毒治療CHB患者效果的影響因素之一[20]。

綜上所述,應用恩替卡韋治療CHB患者的治療效果優于CHB合并NAFLD患者,可有效降低血清ALT水平和HBV DNA載量。合并NAFLD的CHB患者可能由于肝內脂肪變影響了生化學應答率,其氧化應激和炎癥反應不能被控制,顯然干擾了抗病毒治療療效。因此,對于合并NAFLD的CHB患者在采取常用的藥物抗病毒治療時,需要認真研究同時存在的肝脂肪變的處理方法,比如加強科學的運動,適度地控制飲食,是否能提高生化學應答。在選擇這些患者入組時,需要告知同時存在的脂肪肝對肝功能和抗病毒治療的影響,加強對體質量和血生化指標的監測,以期提高治療效果。