血清HBsAg陽性者接受腎移植術120周預后隨訪報告*

張 玥,寧 玲,李文淵,鄭曉瑋,劉洪濤,張振華,李 磊

據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)報告,全球大約有 2.57 億人存在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)慢性感染,發展為肝硬化和肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma,HCC) 的風險增加,每年有超過70萬人死于HBV感染相關性疾病。既往認為HBV感染是腎移植的禁忌證[1]。在拉米夫定(lamivudine,LAM)等有效抗病毒治療藥物出現之前,約有80%血清HBsAg陽性的腎移植受體術后病情進展為慢性肝病,并由此導致近60%患者最終死亡[2-4]。腎移植術后應用免疫抑制劑也會影響HBV 感染狀態和病毒復制水平。接受血清HBsAg陽性者供腎的受者死亡和移植物失功能的風險更高[5]。本文對血清HBsAg陽性腎移植受者進行了隨訪,以分析腎移植后移植物功能延遲恢復(delayed graft function,DGF)的發生及其對患者生存的影響,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2021年9月中國科學技術大學附屬第一醫院因慢性腎功能衰竭接受腎移植患者69例,男性52例,女性17例;中位年齡為39歲(21～56歲)。納入患者腎移植前,血清HBsAg陽性。術前腎臟替代治療包括血液透析46例,腹膜透析15例,未透析8例;透析時間為74(20～394)周。術前血清肌酐清除率為7.6±3.5 ml/(min·1.73 m2)。DGF被定義為術后7天血肌酐(sCr)水平仍大于400μmol/L并再次接受透析治療。本研究經我院醫學研究倫理委員會審核通過(倫理編號:2022-RE-196)。

1.2 治療方法與隨訪 所有患者在腎移植圍手術期均加用或換用恩替卡韋(entecavir,ETV)抗病毒治療。其中26例接受血清HBsAg陽性供體者肝臟,圍手術期予以乙型肝炎免疫球蛋白預處理。腎移植術后免疫抑制維持方案為環孢素(cyclosporine A,CsA)/他克莫司(tacrolimus,FK506)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)/麥考酚鈉聯合甲潑尼龍8 mg.d-1口服。在術后3個月,將CsA血藥濃度控制在100～450 ng/mL,將FK506血藥濃度控制在5～20 ng/mL。根據肝腎功能情況,及時給予對癥處理,包括護肝、調整免疫抑制劑方案,對未實現病毒學應答的患者等調整抗病毒治療方案。術后第一年每3個月隨訪1次,之后每6個月隨訪1次,截止至目前最長隨訪時間為196周,中位隨訪時間為120周。隨訪終點為死亡或因終末期腎病再次行透析治療。

1.3 指標檢測 使用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU680全自動生化分析儀檢測血生化指標(武漢益普生物科技有限公司);使用德國BIOMETRA Tgradient96 PCR分析儀檢測血清HBV DNA定量(中山大學達安基因股份有限公司,檢測下限為1000 copies/mL);采用ELISA法檢測血清HBsAg標志物(上海科華生物工程股份有限公司)。

1.4 統計學處理 應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析,計量資料以M(P25,P75)表示,采用秩和檢驗,P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 DGF發生和生存情況 截至2022年10月,發生DGF 3例(4.4%),親屬供腎和非親屬供腎者DGF發生率分別為3.9%(2/51)和5.6%(1/18),1例在術后第6天開始再次進行血液透析(3次/周)治療,后續腎功能仍未恢復,目前持續行血液透析治療,1例在腎移植術后1周sCr為524μmol/L,多次行血液透析治療后DGF恢復,sCr逐漸降至正常,另1例供腎來源于非親屬患者,在術后1周sCr達到1021μmol/L,未透析,至術后第12周sCr逐漸降至179μmol/L。截止到隨訪結束,3例發生DGF患者均生存,本組69例患者生存67例(97.1%),1例于術后52周發生肺孢子菌肺炎和多器官功能衰竭死亡,另1例在術后64周因肺部重癥感染死亡。

2.2 兩組肝腎功能比較 接受血清HBsAg陽性與陰性供腎患者腎功能無統計學差異(P>0.05,表1)。

表1 兩組肝腎功能[M(P25,P75)]比較

2.3 血清HBV DNA陽性與陰性組肝腎功能指標比較 兩組差異均無統計學意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組肝腎功能[M(P25,P75)]比較

3 討論

隨著LAM和ETV等口服抗病毒藥物的問世,大部分腎移植受體的HBV感染可以被有效控制。有研究指出,與血清HBsAg陰性患者相比,HBV感染的腎移植受體在正規接受抗病毒治療后并未表現出更高的病死率[6, 7]。本研究也發現,2例死亡患者肝功能指標均正常,死亡原因與HBV再激活無關,可能是術后長期應用免疫抑制劑導致機體免疫力下降,從而發生重癥感染引起多器官臟器功能衰竭而死亡。DGF是腎移植術后最常見的早期并發癥,主要原因包括急性腎小管壞死、排斥反應、藥物毒性和手術并發癥等[8]。DGF患者遠期預后也差。本組發生DGF患者均及時得到處理并密切隨訪,截至到隨訪結束未發生死亡等不良事件。一般認為,選擇非親屬腎移植患者術后DGF發生率可能更高。

對于血清HBsAg陽性的腎移植受體,初治即應采用高耐藥屏障、對腎功能損害小的抗HBV治療藥物,如ETV或替諾福韋酯(TAF)等,有效的核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide analogues,NAs)藥物可通過抑制病毒復制,延緩肝病進展和降低HCC的發生率,顯著提高腎移植患者10 a生存率(約為81%～89%) 和移植物存活率 (約為86%)[9-11]。根據國內外指南的推薦意見,即對于腎功能惡化或估算的腎小球濾過率(eGFR)降低的CHB患者(包括進行透析、腎移植患者),特別是在老年患者,建議抗HBV治療首選ETV和TAF[1, 12]。對腎移植患者而言,抗HBV治療的目標是維持血清HBV DNA陰性,防止腎移植術后肝功能受損[13]。本組所有血清HBsAg陽性的腎移植受者術前即接受了ETV抗病毒治療,術前所有受者血清HBsAg陽性,術后雖無患者實現HBsAg陰轉,但術前血清HBV DNA陰性患者術后未出現病毒學反彈。術前HBV DNA陽性的患者接受抗HBV治療52周左右,12/17例(70.6%)實現病毒學應答。相較于普通人群抗HBV治療1 a病毒學應答率,兩者之間無顯著性差異,表明對此類特殊人群應用ETV抗病毒治療療效穩定[1]。1例更換藥物后經高靈敏PCR檢測血清HBV DNA仍維持低水平,考慮該患者發生了低病毒血癥。長期的低病毒血癥可能會進一步促進耐藥演變,與肝纖維化進展甚至肝癌的發生有關[14]。截至到隨訪結束,所有患者未發生肝硬化或肝癌等不良事件,表明在腎移植受體尤其是基線病毒載量陰性的患者應用ETV抗病毒治療安全有效。

我國每年需要接受腎移植的患者遠遠大于實際接受腎移植的患者,供需失衡、器官資源的短缺在過去嚴重限制了我國器官移植事業的發展[15]。HBV感染會對移植后的移植物或受體的生命產生直接的影響,HBV感染的供腎被認為是高風險供腎來源[16]。國內有研究證明 ETV聯合乙型肝炎免疫球蛋白可有效減少接受血清HBsAg陽性供腎的腎移植受體術后乙型肝炎短期發作[17]。在本研究,對接受血清HBsAg陽性供腎的受體應用乙型肝炎免疫球蛋白聯合抗病毒治療,術后肝腎功能并未出現異常,表明在有效的預處理和抗病毒治療下,供腎血清HBsAg陽性與否并不會對術后肝腎功能造成影響。多項研究也證實,血清HBsAg陽性的供腎對血清HBsAg陽性的受體是安全的[18-20]。

既往研究表明,術前受體基線血清HBV DNA陽性與否、腎移植術后免疫抑制劑選擇、ABO血型是否相符可能會影響腎移植受者預后[16, 21, 22]。本研究結果表明,術前受體基線HBV DNA陽性與陰性組術后肝腎功能無明顯差異,與既往研究有所不同。隨著NAs藥物的更新換代,與耐藥發生率較高的LAM和對腎臟損害較大的替諾福韋(TDF)等藥物相比,ETV在初治的腎移植受者有著更好的長期療效和抗耐藥性[23, 24]。國內外多項研究指出,血清HBsAg陽性的患者術后應用FK506者生存率和肝功能異常發生率等方面均優于CsA[22, 25, 26]。有研究指出,在合理地應用免疫抑制劑的情況下,與ABO血型相容的患者相比,ABO血型不相容的患者術后移植物存活率和肝腎功能異常發生率并無顯著性差異[21]。本研究結果也支持這一觀點。

綜上所述,應用ETV治療血清HBsAg陽性的腎移植患者,其抗HBV療效肯定。ETV具有良好的腎臟安全性。抗病毒治療能夠降低血清HBV DNA水平,保護接受免疫抑制劑治療的受者肝腎功能免受損害,使移植物存活和患者生存。