甘油三酯/葡萄糖指數預測非酒精性脂肪性肝病嚴重程度效能研究*

盧 蓉,李 慧,張 超,邵正健,羅大光

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷[1],是指在除外酒精和其他明確的肝損傷因素后出現5%及以上的肝細胞存在脂肪變性的肝病[2, 3],其疾病譜包括單純性非酒精性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver disease,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis ,NASH)及其相關的肝硬化,甚至肝細胞癌[2-4]。由于經濟的發展及生活方式的轉變,NAFLD在全球的患病率急劇上升,已成為肝病最常見的原因[2-4]。在我國,NAFLD患病率已高達29.2%[5]。NAFLD及其相關的并發癥對社會造成了巨大的健康和經濟負擔。與普通人群比,NAFLD患者罹患慢性腎臟疾病、結腸癌、乳腺癌等肝外惡性腫瘤的風險更高[2, 6, 7]。早期識別NAFLD高危患者并及時進行干預十分重要[2]。研究認為,IR是NAFLD的發病機制之一,并且是貫穿NAFLD發生發展過程的中心環節[1, 8-12]。檢測IR的金標準是高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術,但該技術操作復雜、費用昂貴和耗時長等限制了其臨床應用[13]。近年來,研究發現基于空腹甘油三酯(triglyceride,TG)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)計算得到的甘油三酯-葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)指數能夠很好地反映IR,并且簡單易得,被認為是一種新的評估IR的有效替代指標[9, 14]。體質指數(body mass index,BMI)和丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase,ALT)與NAFLD相關[15-17],血清ALT被認為與肝臟脂肪含量顯著相關[18]。本研究旨在探討應用TyG指數評估NAFLD的價值,為NAFLD的早期防治提供便捷的指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年1月～2022月12月湖南省人民醫院健康管理中心體檢者44913例,NAFLD的診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病診治指南(2018年更新版)》[1],經超聲檢查診斷。納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)空腹血糖、血脂、腹部超聲檢查等資料完整。排除標準:(1)大量飲酒者(折合乙醇:男性>30 g/d,女性>20 g/d);(2)病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等其他肝病。本研究通過湖南省人民醫院醫學倫理委員會審核、批準。

1.2 資料獲取 記錄性別、年齡、病史、身高、體質量、血壓,計算BMI。記錄FPG、TG、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density cholesterol,HDL-C)、ALT。TyG指數= ln[TG(mg/dl)×FPG(mg/dl)/2],其中TG(1 mg/dl= 0.011 mmol/L),FPG(1 mg/dl= 0.056 mmol/L)[19]。BMI=體質量(kg)/身高(m2)。參照2019年《中國肥胖預防與控制藍皮書》的標準,24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2為肥胖。使用美國雅培公司生產的C16000全自動生化儀檢測血生化指標,使用美國雅培公司生產的試劑盒檢測血清LDL-C和HDL-C,使用北京九強生物技術股份有限公司生產的試劑盒檢測血清FPG、TC、TG、ALT。使用美國GE公司生產的LOGIQ E10s型彩色多普勒超聲診斷儀檢測脂肪肝。使用歐姆龍電子血壓計測量收縮壓和舒張壓。

2 結果

2.1 NAFLD組與非NAFLD組一般資料的比較 本研究納入了44913例受試者,男性25653例,女性19260例;其中NAFLD患者15901例(35.4%);NAFLD組年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、血清TG、LDL-C、TC、FPG、ALT和TyG指數均顯著高于非NAFLD組,NAFLD組血清HDL-C水平顯著低于非NAFLD組,差異有統計學意義(P<0.001,表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 不同BMI的NAFLD人群一般資料比較 在體質量正常、超重和肥胖的NAFLD組,收縮壓、舒張壓、血清TG、ALT和TyG指數逐漸升高,而年齡、血清HDL-C水平逐漸降低,三組之間差異有統計學意義(P<0.05,表2);正常組與超重組和肥胖組相比FPG無顯著差異(P>0.05,表2),肥胖組FPG顯著大于超重組,差異有統計學意義(P<0.05,表2),而三組之間血清LDL-C和TC水平無統計學差異(P>0.05,表2)。

表2 不同BMI的NAFLD人群一般資料比較

2.3 影響NAFLD發生的Logistic回歸分析 單因素和多因素Logistic回歸分析顯示年齡、BMI、舒張壓、TG、FPG、TyG指數和ALT水平升高,而血清HDL-C水平降低是NAFLD發病的獨立危險因素(P<0.05,表3)。

表3 Logistic回歸分析影響NAFLD的因素

2.4 TyG指數及TyG指數聯合BMI和ALT預測NAFLD的ROC曲線分析 繪制TyG指數預測NAFLD的ROC曲線,其AUC為0.814[95%CI(0.810,0.817),P<0.001],其最佳截斷點為8.67,約登指數為0.47,預測NAFLD的敏感性和特異性分別為76.1%和71.4%;聯合應用TyG指數、BMI和血清ALT水平三個指標進行ROC曲線分析,評估對NAFLD的預測價值,結果其AUC為0.899[95%CI(0.896,0.901),P<0.001,圖1]。

圖1 TyG指數及TyG指數-BMI-ALT聯合預測NAFLD的ROC曲線

3 討論

隨著在全球范圍內代謝綜合征和肥胖患病率不斷上升,NAFLD的患病率也逐年增高。據最近的文獻報道,全球NAFLD總患病率高達29.8%,已成為肝病最常見的病因[2, 4]。在我國,NAFLD患病率也急劇上升,從2001年的23.8%增高到了2018年的32.9%,已取代乙型病毒性肝炎成為我國慢性肝病的主要原因[2,5,20]。本研究人群NAFLD的檢出率為35.4%,高于我國目前的患病率[2,5,20],可能與本研究所選人群生活方式有關。本研究的研究對象大部分為企事業單位工作人員,平時上班時久坐少動。此外,當地人群飲食習慣可能也是一個因素。

相比于NAFL,更讓人擔憂的是進展性肝炎和肝纖維化導致的肝臟相關或非肝臟相關原因的并發癥及死亡[2,12,21]。研究表明,進展性肝纖維化不僅導致心血管事件的發生率和死亡率增加,也是目前多個國家肝移植的主要原因[2,12,21]。NAFLD已成為一個重大的健康和經濟負擔,顯著影響了人們的生活質量[2,6,7]。NAFLD是一種受相關環境因素和遺傳易感性影響的復雜性疾病,從單純性脂肪變性到纖維化,是一個動態變化的過程。早期的單純性脂肪變性和脂肪性肝炎經早診斷、早治療多可逆轉。因此,早期識別NAFLD高危患者并及時進行干預是預防NAFLD并減輕疾病負擔最重要的方法之一[2]。肝活檢仍然是診斷NAFLD的金標準,但為有創性操作,限制了其臨床使用[2]。因此,尋找無創、簡便、有效的預測指標是目前急需解決的問題[2]。本研究發現,在NAFLD組,年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、TC、FPG、ALT、TyG指數均顯著高于非NAFLD組,而血清HDL-C水平顯著低于非NAFLD組,提示以上指標改變可能與NAFLD的發生發展有關,提示以上指標在NAFLD的發生發展過程中發揮了作用。因此,本研究進一步探討以上指標與NAFLD之間的關系。

同時,有研究表明肥胖是NAFLD的重要危險因素,減輕體質量能夠顯著改善甚至逆轉NAFLD的發展[10,16,17]。BMI是目前評估肥胖應用最廣泛的指標,并且被認為是NAFLD發病最有用的預測指標。此外,NAFLD的嚴重程度與BMI呈顯著正相關[15]。因此,我們將NAFLD患者以不同BMI分組后發現,隨著BMI的增加,NAFLD患者的收縮壓、舒張壓、血清TG、ALT和TyG指數逐漸增高,而血清HDL-C水平逐漸降低,提示TyG指數及以上指標在NAFLD患者與BMI增加有關,可能與NAFLD的病情進展相關,但仍需進一步研究。接著,我們以NAFLD為因變量,將以上指標進行Logistic回歸分析,結果顯示年齡、BMI、舒張壓、TG、TyG指數、FPG、ALT的增高和HDL-C降低是NAFLD發病的獨立危險因素,其中TyG指數的危險性最大。TyG指數是由空腹TG與FPG計算得來的數學模型,被認為能夠很好地反映IR[9,14]。既往的研究發現TyG指數與鉗夾試驗的相關性優于HOMA穩態模型評估IR(HOMA-IR),被認為是一種新的能反映IR的有效替代指標[9,14]。TyG指數簡單易得,費用低廉,值得用于臨床并推廣至大型臨床研究和流行病學調查研究。此外,近年來國內外已有一些研究表明TyG指數作為新的胰島素抵抗替代指標對NAFLD起到預測價值[12,19]。但既往TyG指數與NAFLD之間的研究不多且樣本量相對較少,因此結合既往研究,本研究進一步探討TyG指數對于NAFLD的預測價值。

本研究最后進行ROC曲線分析,發現TyG指數對于NAFLD有較好的預測價值,以TyG指數=8.67為截斷點預測NAFLD的發生,其敏感性和特異性可達76.1%和71.4%。國內有研究對8059名體檢者研究TyG指數對NAFLD的預測價值或對10761名成年體檢人員進行TyG指數與傳統指標ALT對 NAFLD的預測價值的比較研究結果類似,其截斷點分別為8.6和8.5。既往大量研究表明肥胖是NAFLD的重要危險因素,減輕體質量能夠顯著改善甚至逆轉NAFLD的發展[10,16,17,22]。BMI是目前評估肥胖應用最廣泛的指標,并且被認為是NAFLD發病最有用的預測指標[15]。血清ALT是傳統的肝臟損傷標志物,被認為與肝臟脂肪含量顯著相關,可作為肝臟脂肪的標志物[18]。因此,為進一步提高NALFD的診斷效能,本研究聯合TyG指數-BMI-ALT進行ROC曲線分析,其AUC為0.899,預測價值更高。既往研究多關注于TyG指數與心血管疾病和糖尿病等代謝性疾病之間的關系,TyG指數與NAFLD的研究不多,且樣本量相對較小。本研究采用更大樣本量人群探討TyG指數與NAFLD之間的關系及其對NAFLD的預測價值,并聯合BMI和ALT對NAFLD進行預測,明確了TyG指數對NAFLD的預測價值,并提高了NAFLD的診斷效能。

本研究尚存在一些局限性:首先,本研究為橫斷面研究,缺乏隨訪,難以明確因果關系;其次,本研究的研究對象主要為長沙市企事業單位的體檢人群,對其他地區及職業的覆蓋面不夠廣泛,對NAFLD的患病情況分析可能會受到研究對象工作、生活習慣的影響;此外,本研究采用超聲對NAFLD進行診斷,由于超聲對輕度脂肪肝檢測的敏感性較低[1],有可能會漏掉一些早期NAFLD的患者,并且無法進一步識別NAFLD的病理學分型。因此,在今后研究中需進一步擴大受試者人群,開展多中心研究加以證實,并且采用隊列研究進一步證實其研究價值。

綜上所述,TyG指數是NAFLD的獨立危險因素,對于NAFLD具有較好的預測價值,與BMI和ALT聯合檢測預測價值更高。由于TyG指數具有經濟實用、計算簡易的特點,有助于門診及基層醫院對NAFLD的早期識別。當TyG指數大于8.67時,需警惕NAFLD的發生。無論是否存在代謝異常,都應加強生活方式的干預,控制飲食、適當運動等,以預防NAFLD的發生,減輕疾病負擔。