肝臟硬度測定、血小板計數/脾厚比值和脾靜脈直徑預測肝硬化并發食管靜脈曲張價值研究*

劉 歡,陳 鵬,蒯文濤,徐 亮

伴隨疾病的進展,部分肝硬化患者會出現食管胃底靜脈曲張(esophageal varices,EV),而EV破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化門脈高壓癥患者死亡的主要原因。肝硬化并發EV首次出血的年發生率為5%～15%,1 a再出血率為60%～80%[1]。存在食管周圍側支靜脈和穿支靜脈會影響EV進展,發生EVB的風險更大[2,3]。食管胃十二指腸鏡(esophagogastroduodenoscopy,EGD)和超聲內鏡檢查是診斷EV及其側支靜脈的金標準,但是EGD和超聲內鏡檢查花費稍高,在檢查過程中患者會出現惡心等不適癥狀,部分患者不愿意接受檢查。因此,近些年非侵入性檢查預測EV成為研究的熱點[4-6]。本研究旨在探討無創檢測指標肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)、血小板計數(platelet count,PLT)、脾厚(splenic thickness,ST)和脾靜脈直徑(splenic vein diameter,SVD)預測肝硬化并發EV和側支靜脈的價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年3月～2018年7月天津市第二人民醫院住院的肝硬化患者94例,男性49例,女性45例;年齡為25～84歲,平均年齡為51.2±11.4歲。根據病史、體格檢查、實驗室檢查、超聲檢查和肝臟組織病理學檢查符合肝硬化診斷。排除標準:肝癌或并發其他惡性腫瘤;非肝硬化性門脈高壓;血液系統疾病導致的血小板減少或脾腫大;脾切除、EV套扎或應用普萘洛爾及其它血管活性藥物等降低門脈高壓治療;血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)>10倍正常值上限(ULN)患者。患者簽署知情同意書,本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 常規檢測與檢查 常規實驗室檢測;使用法國Echosens公司生產的FibroScan502檢查獲得LSM(kPa);使用德國西門子Acuson S3000彩色超聲儀(6C1HD探頭,頻率為4～5 MHz)檢測脾臟厚度和脾靜脈直徑。

1.3 內鏡檢查 使用日本Olympus CV-260SL型電子胃鏡檢查,判定有無EV及其曲張程度。根據2019年發布的《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識》[7]將EV分為:輕度(G1):EV呈直線形或略有迂曲,無紅色征;中度(G2):EV呈直線形或略有迂曲,有紅色征或EV呈蛇形迂曲隆起,但無紅色征;重度(G3):EV呈蛇形迂曲隆起,且有紅色征或EV呈串珠狀、結節狀或瘤樣(不論是否有紅色征)。使用日本Olympus GF-UE260型超聲內鏡(超聲頻率:20 MHz,最大軸向分辨率0.2 mm,探測深度為10 cm,檢測血管直接范圍為1～20 mm),掃描范圍為距門齒25 cm中下段食管至賁門口。食管旁側支靜脈(para-esophageal collateral veins,para-ECV),指較粗大的位于食管壁以外的側支靜脈,不與肌層接觸;食管周圍側支靜脈(peri-esophageal collateral veins,peri-ECV),指較細小的直接相鄰于食管壁肌層表面的側支靜脈。記錄兩類靜脈的最大直徑,將para-ECV分為無、輕度(內徑<5 mm)和重度(內徑≥5 mm);將peri-ECV分為無、輕度(內徑<2 mm)和重度(內徑≥2 mm)。

1.4 統計學處理 應用IBM SPSS Statistics 21.0統計學軟件處理數據。對非正態分布的計量資料以M(P25,P75)表示,采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。應用MedCalc 15.2.2進行受試者工作特征曲線(ROC)分析,比較各指標預測肝硬化并發EV和側支靜脈程度的診斷效能。設檢驗水準α=0.05,即P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 在94例肝硬化患者中,乙型肝炎55例、丙型肝炎14例、酒精性肝病9例、自身免疫性肝炎4例、代謝相關性脂肪性肝病1例、不明原因肝病11例; Child-Pugh A級43例,B級37例,C級14例;無EV(no esophageal varices,NEV)25例,輕中重EV分別為38、17、14例。

2.2 不同程度EV患者無創指標比較 中度EV和重度EV患者ST、SVD和LSM顯著大于NEV和輕度EV患者(P<0.05,表1)。

表1 不同程度EV患者有關指標[M(P25,P75)]比較

2.3 不同程度peri-ECV患者無創指標比較 重度peri-ECV形成患者PLT和PLT/ST比值顯著低于無或輕度peri-ECV患者(P<0.05),而SVD和LSM水平顯著高于輕度peri-ECV患者(P<0.05,表2)。

表2 不同程度peri-ECV患者有關指標[M(P25,P75)]比較

2.4 不同程度para-ECV患者無創指標的比較 para-ECV患者ST、SVD和LSM水平均顯著高于無para-ECV患者(P<0.05,表3)。

表3 不同程度para-ECV患者有關指標[M(P25,P75)]比較

2.5 LSM、PLT/ST比值和SVD預測EV和側支靜脈的效能情況 經ROC曲線分析,結果顯示,PLT/ST比值、LSM和SVD診斷EV的AUROC分別為0.738、0.754和0.679(圖1);PLT/ST比值、LSM和SVD診斷peri-ECV的效能均較低,其AUROC均<0.600;PLT/ST比值、LSM和SVD判斷para-ECV的效能以PLT/ST比值最高,其AUROC為0.794(圖2)。

圖1 LSM、PLT/ST比值和SVD預測EV的ROC曲線

圖2 LSM、PLT/ST比值和SVD預測Para-ECV的ROC曲線

3 討論

EV是肝硬化最常見的并發癥之一。每年有超過33%肝硬化并發EV患者因EVB死亡[8]。因此,明確EV狀態和出血風險,及時采取干預措施是減少患者死亡的關鍵[9]。盡管胃鏡在評估EV程度方面有無可替代的地位,但近年來基于影像學、血液學指標和無創指數等非侵入性檢查預測EV程度成為學者們研究的熱點[4-6,8-11]。

Fibroscan通過檢測LSM來判斷肝纖維化狀態。有研究顯示,針對肝纖維化程度較重的患者,彈性成像檢測是一種性價比較高的診斷方法,其在一定程度上可替代肝活檢或其它侵入性檢查[12]。本研究結果顯示,隨著EV和側支靜脈程度的加重,LSM逐漸升高。在LSM、PLT/ST比值和SVD三種無創檢測指標中,LSM對EV的預測價值較高,但對食管側支靜脈(peri-ECV和para-ECV)診斷效能均較低。當LSM超過17 Kpa時,可作為EV的獨立預測因子[13,14]。對乙型肝炎肝硬化患者研究結果顯示,LSM和無創指數預測EV發生有較高的價值[11,15]。在丙型肝炎肝硬化患者進行的橫斷面研究發現,LSM在有無EV組間有顯著性差異,但經ROC分析其對EV的診斷效能較低,提示Fibroscan尚不能替代胃鏡檢查預測EV[16]。我們的研究結論不同于以上研究的原因較多,可能與納入樣本量較少、肝硬化病因或病例分布不同或操作者對EV程度判定等不同等有關。部分納入人群并發腹腔積液,對檢測LSM準確性亦有所影響。

脾腫大和血細胞減少在肝硬化患者中較常見,其中脾腫大可表現為脾長徑和/或脾厚徑增大,血細胞減少則以PLT下降為主。本研究結果顯示,PLT和PLT/ST比值與EV和側支靜脈曲張程度呈負相關。PLT/ST比值預測EV的AUROC為0.738,預測peri-ECV和para-ECV的AUROC分別為0.593和0.794。既往多項研究表明,PLT可預測EV[17-19]。應用剪切波彈性成像技術對肝硬化并發EV患者的研究發現,EV與ST高度相關(P<0.05)[20]。采用LSM、PLT、ST、PLT/ST比值和Child-Pugh 評分建立預測肝硬化并發EV模型,其診斷的AUROC高達0.990,敏感度為96.5%,特異度為99.2%。該模型對于臨床預測EV起到了重要的指導作用。

脾靜脈血流約占門靜脈血流的30%左右,門脈高壓可直接影響脾靜脈壓力及其直徑。本研究結果發現,SVD在不同程度EV和側支靜脈組間有顯著性差異,且脾靜脈直徑與EV和側支靜脈曲張程度相關,其診斷EV的AUROC為0.679,而對peri-ECV和para-ECV的預測效能較低。脾靜脈可用于預測EV,其直徑大于8.5 mm預測EV的敏感性為83.3%,特異性為58.1%。研究發現脾靜脈直徑與EV顯著有關,與本研究結論基本一致。由門脾靜脈內徑比(門靜脈直徑/脾靜脈直徑)和靜脈直徑梯度(門靜脈直徑-脾靜脈直徑)兩個指標建立的診斷模型預測EV的敏感性高達95%,但特異性僅為26.3%。有人發現SVD是預測EV的良好指標(AUROC為0.76)。