CalliSpheres可載藥微球經導管肝動脈化療栓塞序貫射頻消融治療原發性肝癌患者療效研究*

劉公攀,陳 濤,丁志剛,任 明,郭興軍,邵存華,盧建樹

目前,原發性肝癌(primary liver cancer,PLC)仍然是全球發病率和死亡率較高的癌癥之一。2020年國際癌癥研究署報告指出,約有90.6萬年新發PLC病例和83萬年PLC死亡病例[1]。各國PLC發病率的趨勢不盡相同,但預計到2030年我國PLC發病率仍居高位[2]。盡管根治性肝切除術或肝移植術是治療能夠進行手術切除的PLC患者的首選方案,但大部分患者被確診時已錯失了手術時機[3]。經導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)被認為是無法進行手術切除的PLC患者的一線治療方案,能夠增加局部化療藥物濃度,并通過栓塞阻斷腫瘤組織的血液供應,進而最大限度地殺滅腫瘤細胞[4]。既往研究[5]證實,TACE聯合射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療PLC患者療效優于單純TACE治療。但傳統的TACE可造成化療藥物在腫瘤組織分布不均,進而降低了治療效果[6]。近年來,載藥微球逐漸被應用于TACE治療。本研究采用CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者,觀察了療效情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月～2021年1月我院收治的PLC患者79例,男性59例,女性20例;年齡為34～71歲,平均年齡為(52.1±8.6歲)。符合《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[7]的診斷標準。納入患者未進行過抗腫瘤治療,肝功能Child-Pugh分級為A級或B級,無外科手術指征。排除標準:(1)存在TACE治療禁忌證;(2)排除嚴重的凝血功能異常;(3)預計生存時間不足3個月;(4)發生肝外轉移或存在血管或周圍臟器侵犯;(5)合并其他惡性腫瘤。將患者分為兩組,兩組一般資料比較,無顯著性差異(P>0.05)。患者及其家屬簽署知情同意書,本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 在對照組,常規進行TACE序貫RFA治療,在觀察組,在行TACE治療時,使用CalliSpheres可載藥微球載藥栓塞,序貫RFA治療。常規消毒,采用改良的Seldinger技術經股動脈入路穿刺,置入5F鞘,在X線透視下將5F RH導管插入腹腔干動脈,造影,明確腫瘤供血動脈。然后,向腫瘤靶血管插入2.7 F微導管。經微導管注入碘化油(煙臺魯銀藥業有限公司,國藥準字H37022398)10～30 mL,栓塞腫瘤末端血管,再注入表柔比星(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H19990279)50 mg,最后注射明膠海綿顆粒以進一步栓塞,直至腫瘤血管血流被中斷,結束栓塞;取CalliSpheres可載藥微球(蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司),注入表柔比星50 mg ,與對比劑充分混勻,選擇脈沖式注射栓塞,直至腫瘤血管血流被中斷,結束栓塞。在TACE術后4周行RFA治療,使用美國RITA 1500型RFA腫瘤治療儀,參數:發射頻率400 kHz,功率1～250 w。首先,行腹部CT增強掃描,以確定腫瘤位置。患者采取平臥位,進行全身麻醉。在CT掃描引導下,選擇穿刺點,確定進針的角度和深度,以金屬顆粒進行標記,并再次進行CT掃描,確定穿刺點。使用多極RFA針,經皮膚穿刺至腫瘤邊緣,并依次開展射頻電極。針對腫瘤直徑<3 cm的病灶,采用單點消融治療,對腫瘤直徑3～5 cm的病灶,采用多點和多層面消融治療,設置2～3個位點,對于腫瘤直徑>5 cm的病灶,采用多點和多層面消融治療,盡量完全消融瘤體。單次消融點位≤5個,各點位消融15 min。于消融完成后,進行針道消融。在治療結束后,進行護肝、止痛等處理。

1.3 療效評估 在治療后一個月,對全部患者進行影像學檢查。參考實體瘤療效標準評估療效,包括完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%

1.4 血清指標檢測 采用全自動生化分析儀檢測血生化指標(北京普朗新技術有限公司);采用全自動凝血測試儀檢測凝血酶原時間,自動給出國際標準化比值(international normalized ratio,INR,江蘇天瑞精準醫療科技有限公司);采用電化學發光分析儀檢測血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、人熱休克蛋白90α(heat shock protein 90 alpha,HSP90α)、糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)125和CA199水平[羅氏診斷產品(上海)有限公司]。

1.5 生存情況 采用門診隨訪或電話隨訪的形式,隨訪2年,以隨訪結束或患者死亡為隨訪截止時間,計算生存率。

2 結果

2.1 兩組短期療效比較 在治療后一個月復查,觀察組疾病控制率顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組療效[n(%)]比較

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平比較 在治療后3 m末,觀察組血清AFP和HSP90α水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組不良反應發生率比較 在治療期間,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05,表3)。

表3 兩組不良反應發生率[n(%)]比較

2.4 兩組生存率比較 全部患者都隨訪成功。觀察組和對照組1 a生存率分別為83.7%和72.2%,差異無統計學意義(P>0.05),而2 a生存率分別為69.8%和47.2%,差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

對于無法進行手術切除的PLC患者,TACE是一種有效的替代治療方案[8]。傳統TACE使用碘化油和明膠海綿作為主要栓塞材料,將化療藥物和碘化油混合后注入腫瘤供血動脈,以實現栓塞和化療的雙重效果,進而導致腫瘤缺血性壞死,延緩腫瘤進展[9]。針對PLC開展聯合治療已成為當前的重要趨勢。研究[10]表明,TACE序貫RFA治療PLC患者安全有效,兩者可發揮協同作用,進而提高患者近期生存率。傳統的TACE并不能完全消除腫瘤細胞,且重復治療可導致栓塞部位局部缺血和缺氧,導致血管內皮生長因子和缺氧誘導因子合成增加,從而加重肝臟損傷,最終降低治療療效[11]。近年來,不斷有學者在進行TACE時使用載藥微球加載化療藥物作為栓塞劑。載藥微球加載化療藥物治療PLC患者的臨床療效成為重點關注的內容。CalliSpheres可載藥微球作為一種新型的化療藥物傳輸栓塞系統,使用微球作為栓塞劑,并吸附化療藥物以逐漸將其釋放至靶腫瘤組織,可栓塞腫瘤供血動脈,同時有效穩定化療藥物的局部濃度[12]。多項報道[13,14]認為,在TACE治療中以CalliSpheres可載藥微球作為栓塞劑載體,能夠有效栓塞血管,從而減少血流,進而抑制新生血管形成和腫瘤生長。此外,CalliSpheres可載藥微球表面存在微孔,能夠緩慢釋放化療藥物,提升抑制腫瘤的效果[15]。本研究結果顯示,觀察組近期疾病控制率為86.1%,顯著高于對照組的66.7%,表明CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療較傳統TACE序貫RFA治療PLC患者的效果更加理想。CalliSpheres可載藥微球是我國自主研發的栓塞物,由不可降解的聚乙烯醇制成,具有良好的變形特性,其栓塞效果顯著,不僅能夠阻斷腫瘤供血動脈,還可阻斷微循環血供,相比于碘化油,CalliSpheres可載藥微球可吸附更大劑量的化療藥物,并能夠長時間緩釋化療藥物,有利于增加腫瘤病灶內的藥物濃度,進而提升抑制腫瘤生長的效果[16]。

本研究在治療后3 m,觀察組血清AFP和HSP90α水平顯著低于對照組,表明CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者能夠有效抑制腫瘤細胞生長。AFP水平可反映PLC患者腫瘤負荷。血清AFP水平越高,患者腫瘤負荷越高[17]。HSP90α是一種應激損傷相關的蛋白質,其水平與PLC腫瘤惡性程度相關[18,19]。檢測血清AFP和HSP90α水平有助于分析CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者的療效。在隨訪2年,結果顯示,觀察組2 a生存率顯著高于對照組,提示采用CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者可有效提高患者近期生存率。相比于碘化油TACE序貫RFA治療,CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療并不會增加治療期間的不良事件,CalliSpheres可載藥微球親和度較高。研究[20]指出,與100～300μm微球相比,300～500μm的CalliSpheres可載藥微球TACE具有相似的療效和更好的安全性。本研究采用300～500μm的CalliSpheres可載藥微球,能夠保持腫瘤內部較高的化療藥物濃度,取得較好的藥物洗脫效果。