基于凝血指標、血栓彈力圖構建急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應發生風險預測模型及其驗證

陸國健,吳文強,廖陽東,王曉剛,陸春蘭

(1.梧州市紅十字會醫院 輸血科,廣西 梧州 543002; 2.梧州市紅十字會醫院 血液內科,廣西 梧州 543002;3.梧州市工人醫院 輸血科,廣西 梧州 543001; 4.廣西壯族自治區桂東人民醫院 輸血科,廣西 梧州 543001)

急性再生障礙性貧血屬血液系統疾病,表現為面色蒼白、心悸頭暈、感染、出血等癥狀,一旦發病應及時進行輸血治療[1]。輸注血小板是目前治療本病有效手段,可維持有效循環血量,恢復血液攜氧能力,糾正貧血狀態,但治療期間時常出現過敏、發熱、溶血反應等不良反應,發生率達1%～10%,嚴重影響治療效果及預后[2-4]。研究[5]表明,急性再生障礙性貧血患者臨床表現與常見輸血不良反應尤為相似,易造成漏診及誤診,錯過最佳治療時機。仍需注意的是,輸血時盲目給予抗過敏或糖皮質激素類藥物無法顯著降低輸血不良反應,因此及時、準確了解急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應相關因素是確定合理防治措施關鍵所在。當前涉及輸血不良反應影響因素的臨床研究較多,但研究內容局限,影響因素研究不全面[6-7],本研究基于凝血指標、血栓彈力圖參數探究急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應的影響因素,構建列線圖預測模型并進行驗證,旨在保證輸血安全。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年6月至2022年6月梧州市紅十字會醫院、梧州市工人醫院、廣西壯族自治區桂東人民醫院3家醫院388例急性再生障礙性貧血患者作為研究對象,根據M.Kendall多因素分析樣本量確定原則,樣本量至少是自變量數量的5～10倍,本次調查自變量共18項,考慮10%～20%的無效問卷,最終確定樣本量為388例。按照7∶3比例隨機分為建模人群(n=271)和驗證人群(n=117)。本研究經醫院倫理委員會審核批準。納入標準:符合急性再生障礙性貧血診斷標準[8];年齡≥18歲,不限性別;臨床資料完整。排除標準:重要臟器器質性病變;精神或智力障礙;妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法

(1) 查閱急性再生障礙性貧血患者電子病歷及《輸血科血液成分輸注不良反應記錄表》《輸血不良反應登記表》,獲取患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程、血型分布、輸血史、過敏史、慢性疾病史、輸注血小板量、血小板儲存時間、輸注血小板次數、血小板配合輸注、凝血指標[纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)]、血栓彈力圖參數[凝血最終強度(maxium amplitude,MA)、凝血形成時間(K time,K)、凝血反應時間(reaction time,R)]等。(2) 輸血不良反應[9]:含過敏反應(皮膚瘙癢、皮疹/瘙癢等)、非溶血性發熱性輸血反應(畏寒/寒戰、發熱)等。根據建模人群、驗證人群中是否發生輸血不良反應分為發生組和未發生組。(3) 參照Logistic回歸方程中β及變量層級確定急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應發生的評分標準:①根據β確定基礎分,β最低者評分1分,其他因素基礎評分為該因素的除值(取整數);②根據影響因素賦值確定等級評分,當影響因素為二分類變量時,其取值分別評0和1;影響因素為有序等級變量時,最低級者評0分,每增加1級則遞增1分。最終評分=等級評分×基礎評分。

1.3 統計學處理

應用SPSS 22.0軟件包處理數據,符合正態分布的計量資料以表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,計數資料以例表示,行χ2檢驗;采用Logistic回歸分析輸血不良反應影響因素,采用R軟件構建列線圖預測模型,繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析模型區分度,校準曲線分析模型準確度,臨床決策曲線(decision curve analysis,DCA)評價模型有效性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 輸血不良反應發生情況

388例急性再生障礙性貧血患者共有35例(9.02%)發生輸血不良反應,其中14例發熱,3例畏寒/寒戰,6例皮疹/瘙癢,9例心率加快,2例呼吸困難,1例嘴唇麻木。建模人群、驗證人群中分別有21例、14例發生輸血不良反應,設為發生組,250例、103例未發生輸血不良反應,設為未發生組。

2.2 兩組人口學特征、血栓彈力圖參數、凝血指標的比較

建模和驗證人群中,兩組血小板儲存時間、輸注血小板次數、血小板配合輸注、輸血史、過敏史、FIB、APTT、PT、MA比較差異有統計學意義(P<0.05);兩組性別、年齡、BMI、病程、血型分布、輸注血小板量、慢性疾病史、R、K比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組人口學特征、血栓彈力圖參數、凝血指標的比較

2.3 急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應影響因素分析

以急性再生障礙性貧血患者是否出現輸血不良反應為因變量(是=1,否=0),表1中P<0.05的指標為自變量納入Logistic回歸方程,結果顯示輸血史、過敏史、血小板儲存時間、FIB、APTT、PT、MA是急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應影響因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 自變量賦值情況

2.4 列線圖預測模型構建與驗證

(1) 模型構建:根據表3篩選影響因素(輸血史、過敏史、血小板儲存時間、FIB、APTT、MA)建立急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應列線圖預測模型,見圖1。(2) 模型區分度:ROC曲線顯示,該模型在建模人群和驗證人群中曲線下面積(areaunder the ROC curve,AUC)分別為0.914(95%CI0.786～0.971)、0.914(95%CI0.810～0.921),見圖2。(3) 模型準確度:校準曲線顯示,該模型預測在建模人群和驗證人群中結果與實際觀察結果之間有很好相關性,見圖3。(4) 模型有效性:DCA曲線顯示,在范圍0.1～0.8、0.1～0.9內,該模型在建模人群和驗證人群中凈獲益值較好,見圖4。

圖1 急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應列線圖預測模型

圖2 列線圖預測模型的ROC曲線(左為建模人群,右為驗證人群)

圖3 列線圖預測模型的校準曲線(左為建模人群,右為驗證人群)

圖4 列線圖預測模型的DCA曲線(左為建模人群,右為驗證人群)

表3 急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應影響因素分析

2.5 模型風險分級

依據模型中位評分(4分)將建模人群和驗證人群患者分為高危人群(≥4分)和低危人群(<4分),模型計算公式見表4。在建模人群和驗證人群,高危人群輸血不良反應發生率為17.39%(8/46),高于低危人群的4.97%(17/342),差異有統計學意義(χ2=8.418,P=0.004)。

表4 模型風險分級

3 討 論

輸血不良反應是指輸血期間受血者出現用原有疾病無法解釋的、新的臨床癥狀和體征。本研究388例急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應發生率為9.02%,與以往研究[10-11]數據相近,說明我國常見輸血不良反應類型基本一致。同時本研究并無免疫性反應發生,考慮與血庫建立專人負責、雙人檢驗的配血制度有關,保證醫護人員嚴格按照操作規范進行輸血。需注意的是,國內醫務人員針對嚴重輸血不良反應(急性溶血性輸血反應)存在漏報現象,針對輕微輸血反應多自行處理,并未上報,因此不同單位統計輸血不良反應發生率往往存在一定差異[12]。

當前針對輸血不良反應影響因素已有大量研究[13-15],危險因素涉及輸血史、過敏史、血小板儲存時間,本研究結論與之相似。血小板表面存在血小板特異性抗原及相關抗原,常溫環境下儲存超過30 min可影響血小板及凝血因子功能,活化血小板可分泌過量趨化因子、細胞因子,加劇機體炎癥反應,增加輸血不良反應發生風險[16]。伴有過敏史、輸血史者輸血不良反應發生率高,與反復輸注血小板易產生血小板同種抗體,導致血小板輸注無效有關。另有學者指出,隨著輸血量增加,血液制品中抗凝劑進入血液循環,與鈣、鉀、鈉等金屬離子螯合引起電解質紊亂,誘發輸血不良反應[17]。本研究未發現輸注血小板量與輸血不良反應有關,推測與疾病類型、輸入血液制品不同有關。筆者提出相關建議:嚴格控制輸血量,以防過量輸血;對有過敏史、輸血史者,應注意輸血速度,有條件者采用自體血回輸;嚴格監控輸血過程,一旦出現輸血不良反應立即遵醫囑處理。

FIB、APTT、PT屬常見凝血功能指標,FIB屬糖蛋白化合物,正常范圍2～4 g·L-1,其值升高提示輸血不良反應發生率高;APTT正常范圍22～38 s,PT正常范圍10～14 s,其值延長提示凝血功能障礙,為輸血治療患者不良反應鑒別診斷提供科學依據[18]。本研究發現,建模人群和驗證人群中,發生組FIB、APTT、PT水平均高于未發生組,隨著其水平升高,輸血不良反應發生率升高,檢測FIB、APTT、PT可在疾病早期反映機體血凝狀態,幫助臨床工作者及時準確識別輸血不良反應,采取有效防治措施。值得關注的是,常規凝血分析僅檢測血漿中凝血因子在凝血過程中的階段性作用,無法準確判斷機體凝血與纖溶狀態變化,極易增加誤診、誤治風險。血栓彈力圖采用少量血液樣本即可檢測出各凝血因子形成速度、纖溶狀態及血凝強度,全面反映血液凝固及溶解過程[19]。相關研究[20-21]表明,血栓彈力圖在血液系統疾病診斷及后續血制品輸注指導中取得較滿意效果,但與急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應關系的研究較少。本研究結果顯示,MA是急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應影響因素,MA代表血凝塊形成過程中最大硬度及形成穩定性,其80%受血小板作用影響,當機體血小板減少、凝血因子大量消耗時,其值顯著下降[22-23]。然而MA降低可加劇機體凝血功能障礙,增加輸血不良反應發生風險。血栓彈力圖參數R、K并未發現與輸血不良反應明顯關聯性,考慮與MA具有重疊效應有關。由此可知,凝血指標與血栓彈力圖相結合,可互相補充驗證,客觀準確反映患者凝血狀態,合理應用血液資源,降低輸血不良反應發生風險。

本研究中基于Logistic回歸分析篩選影響因素,構建急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應列線圖預測模型,與數學模型相比,具有可視可度、直觀間接優勢,節省復雜代數計算,臨床實用性更強[24-25]。另為避免列線圖預測模型過度擬合,本研究引入內外部驗證,發現其在建模人群和驗證人群中AUC均為0.914,且該模型凈獲益值較高,說明該列線圖模型具有良好預測效能,臨床適用價值高。當患者得分超過4分時,說明輸血不良反應發生率高,后續可指導臨床醫生及時做出科學、合理臨床決策。

綜上所述,輸血史、過敏史、血小板儲存時間、FIB、APTT、PT、MA是急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應影響因素,基于上述影響因素構建列線圖模型有助于提高預測效能,幫助醫護人員實現風險預警前移,采取個體化精準干預。本研究屬回顧性研究,樣本量有限,時間跨度大,并未展開模型外部驗證,其預測效能有待更為深入的研究證實。