電刺激技術及其臨床應用的研究進展

楊琪,蔡云朗

(1.東南大學 醫學院,江蘇 南京 210009; 2.東南大學附屬中大醫院,江蘇 南京 210009)

電刺激(electric stimulation,ES)作為現代電生理學的治療技術,其原理為利用ES和采集人體電信號的生物反饋技術對人體疾病進行診斷和治療。ES通過電流刺激的方式對神經反射性刺激或對神經肌肉直接刺激,喚醒本體感受器,使肌肉被動鍛煉,加強肌肉強度,可以抑制膀胱逼尿肌收縮、鎮痛及促進局部血液循環等。基于此,Helmhotz在1850年提出神經電生理技術,用機械的方法記錄肌肉的反應,使研究運動纖維的傳導成為可能。20世紀后半葉,Eichier在人體上用皮膚電極記錄到電位,更是推動了該技術的臨床應用。目前,ES已被廣泛用于生物醫學和臨床。例如組織工程和再生醫學,提供電信號以促進細胞增殖、干細胞分化、組織再生,以及工程組織結構的重塑和成熟。此外,ES技術因其無創、便捷及不易引起不適感等優點,目前已被廣泛應用于婦產科、心內科、中醫科、康復科及圍術期快速康復治療。

1 ES技術的類型

近年來,隨著ES技術的不斷發展,許多不同類型的ES被應用于生物醫學,取得了良好的效果。根據輸出信號,ES的形式可以是單相(DC)或兩相(AC),正弦波、鋸齒波、方波信號,脈沖、脈沖破裂或連續的脈沖[1-3]。根據ES后是否產生動作電位,ES又可分為興奮性ES和非興奮性ES。已有研究表明,對大鼠左心室壁進行非興奮性ES可通過降低降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的表達來減輕心臟缺血-再灌注損傷[4]。此外,另一種特殊類型的ES是電針(electroacupuncture,EA),即ES結合針灸療法和物理療法,是指在中醫穴位的指引下,基于脈沖發生器在針灸針上通過接近人體生物電電流波形的痕跡,在原有針刺刺激的基礎上,附加一定幅度的連續波、間斷波來刺激穴位,持續、穩定、準確,從而達到電生理效應的治療效果[5]。

2 ES技術的臨床應用

2.1 ES與疼痛管理

ES 在疼痛管理方面的效用已被廣泛研究,是臨床上普遍推薦的一種非藥物輔助治療,常用于治療疼痛患者。基于Melzack和Wall在1967年提出的門控制理論[6],關于現代疼痛管理的ES技術被引出。一些證據表明,ES有可能減輕頸部疼痛、術后疼痛、癌癥疼痛、慢性疼痛、糖尿病周圍神經病變和骨關節炎膝關節疼痛。

經皮神經ES(transcutaneous electrical acupointstimulation,TENS)是ES中最常用的一種安全、無創的慢性疼痛治療方法[7],其原理是通過調節中樞神經系統(central nervous system,CNS)中的傷害性信號來緩解疼痛[8-9]。Ainsworth等[10]通過在大鼠單側腓腸肌注射3%角叉菜膠建立了動物疼痛模型,將TENS應用于注射肌肉的同側和對側,結果顯示兩種TENS應用均減少了雙側機械性痛覺過敏。由此推測TENS激活中樞抑制性疼痛通路或抑制中樞促進性疼痛通路。在隨后一系列研究中,研究人員建立了一種神經性疼痛模型[11-12]。結果表明,與未治療的大鼠相比,在神經損傷的同一側每天進行常規 TENS可降低背角天冬氨酸和谷氨酸的含量,而這些興奮性神經遞質在神經性疼痛的發生和維持中起關鍵作用。動物疼痛模型的研究表明,ES可以通過調節刺激部位及其上水平(包括脊髓、腦干和大腦)的神經遞質和受體來減輕疼痛,同時證明了TENS的鎮痛作用是有效的。

目前,大量臨床及基礎研究均表明,ES可有效緩解各種原因引起的疼痛,提高病人的生活質量;同時,TENS作為一種無創、便捷的治療方式,也為患者帶來了更舒適的治療體驗。未來的人體研究應針對不同的臨床條件優化TENS的刺激參數,還需要開展更多的多中心臨床試驗,從而更加系統、全面地評價TENS對不同類型疼痛的鎮痛效果。此外,ES還應聯合先進的影像學技術,如腦電圖、腦磁圖、磁共振成像等,研究疼痛的病理機制和TENS的鎮痛機制,從而更精準地幫助臨床醫生確定最佳TENS策略。

2.2 ES與卒中

ES已廣泛應用于中風后運動恢復,其原理為刺激神經運動控制系統,從而操縱相應的神經元回路,使得中風患者的神經發生可塑性改變。目前,ES治療卒中的方式主要包括無創腦刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)、神經肌肉電刺激(neuro muscular electrical stimulation,NMES)、TENS、外周電刺激(peripheral electrical stimulation,PES)和其他新興技術等方法[13]。近期研究表明,NIBS 在刺激期之后可調節神經突觸可塑性和運動技能,這種調節促進了機體運動學習和神經康復過程,并進一步增強了癱瘓肢體的運動功能。NMES在腦卒中后的運動康復中主要有兩種形式,其一是功能性電刺激(functional electrical stimulation,FES),用于促進自主運動;其二為治療性電刺激(therapeutic electrical stimulation,TES),用于增強肌肉、減輕痙攣和誘導癱瘓中風患者的運動恢復[14-15]。NMES利用短的外部電脈沖通過調節神經元超極化或去極化來激發周圍神經,通過皮膚表面、經皮或植入電極產生肌肉收縮。典型的NMES參數包括脈沖頻率(10～100 Hz)、幅度(10～120 ms)和脈沖寬度(200 μs～1 ms)。研究人員發現,高頻率的NMES會產生更強的刺激,但會加速肌肉疲勞并降低收縮力,脈沖寬度增寬則會引起更明顯的皮質和肌肉反應[16]。

NMES 在增加肌肉力量、緩解疼痛、減少肌肉痙攣和促進中風后運動控制和身體康復方面均有療效[17-18]。從1970年初開始,TENS因其可有效調節下行疼痛抑制系統而被廣泛用于緩解疼痛[10]。研究發現,TENS增強了中風受試者的神經運動控制且可麻痹其肢體功能[19]。此外,TENS還可以有效促進偏癱患者的功能恢復[20]以及慢性中風患者的感覺運動功能恢復[21]。一項薈萃分析的結果表明,TENS與其他形式的物理治療干預(如任務導向訓練、Bobath技術、步態訓練和功能鍛煉)同時使用時,可有效減輕慢性卒中幸存者的下肢痙攣[22]。

由于大多數研究均使用高頻ES,關于低頻ES對卒中、痙攣影響的研究有限,這意味著低頻ES的有效性無法確定。這就需要評估潛在的治療機制并優化有效的刺激設置。此外,目前對于運動恢復中詳細的ES調節機制研究仍然有限,這需要進一步的研究來闡明神經可塑性的調節機制。因此,應進行更大樣本量的隨機對照試驗,以評估ES的治療效果。

2.3 ES與盆底功能恢復

尿失禁(urinary incontinence,UI)被國際尿失禁協會(ICS)定義為尿液不自主地通過尿道漏出[23],可分為壓力性尿失禁(stressed urinary incontinence,SUI)、急迫性尿失禁(urge urinary incontinence,UUI)和混合性尿失禁(mixed urinary incontinence,MUI)3個亞型[24],其中SUI是女性常見的UI類型。ICS指出,保守治療應作為治療女性SUI的一線方法,主要包括物理療法如盆底肌肉訓練(pelvic floor muscle training,PFMT)[25-26]、電或磁刺激、陰道錐[25],行為療法及藥物干預等。研究發現,盆底肌肉(pelvic floor muscle,PFM)的ES可以作為女性SUI的有效保守治療,通常包括恥骨上神經ES、經陰道神經ES、骶神經ES、脛神經ES、膀胱內ES以及TENS[27],其原理為通過遞送電脈沖以直接觸發PFM的反射性收縮[28]。

目前,SUI 的ES治療多使用陰道內電極[28-29],以及皮膚表面電極[30]。有研究觀察了這兩種不同類型電極對女性SUI的有效性,結果表明,使用這兩種電極治療后,尿量和宮縮壓力都有顯著改善,由此可見,ES一定程度上改善了患者的感覺和運動肌肉功能[30-33]。然而,在最近的一項隨機臨床實驗中,研究人員分別使用ES與PFMT治療SUI患者,結果表明,兩種治療后隨訪結果大致相似,沒有可靠的統計證據表明主要或次要結果有任何差異[34]。由此可見,ES治療SUI的有效性及具體的作用機制仍需要有充足的樣本量以及長期隨訪的隨機對照試驗來充分驗證。

2.4 ES與傷口愈合

當皮膚的完整性受到破壞時,會在傷口內產生內源性電場,并引發一系列生理反應來閉合傷口[35-36]。自從德國生理學家Emil Du-Bois Reymond首次記錄傷口中的內源電流以來,研究人員已經在各種動物的傷口上檢測到生物電[37-38]。隨后,一些研究證明,外部ES的應用可以增強多種細胞類型的遷移方向和速度[39],如角質形成細胞[40]、真皮成纖維細胞[41],從而積極參與傷口愈合過程。而對于無法自行愈合的傷口,外源電場可以輔助治療。目前已有研究發現,ES可通過誘導血管生成因子的釋放和縮短炎癥期的持續時間來促進傷口愈合[42]。

脈沖直流電是ES最常用的形式,直流電場提供了引導細胞遷移至創面所需的方向。Alvarez等[43]最先發現陽極直流和高壓脈沖電流(high voltage pulse current,HVPC) ES導致表皮形成更快。然而,考慮到人體細胞的脆弱性,由于皮膚電容的存在,在適當的電流強度下,細胞外環境會相對穩定,對細胞的負面影響較小,細胞生存環境也更為安全。有研究人員發現,在600 μA的低電流強度下使用脈沖直流ES,通過帶電粒子的流動,顯著增加了研究結束時愈合的傷口數量和傷口愈合速度[44-45]。然而,在兩份獨立的研究結果中證明,高強度脈沖ES亦可以有效提高傷口愈合速度[41,46]。

ES技術用于臨床治療創傷已有多年歷史,目的是刺激和增強內源性電場,通過減少傷口中病原體的數量或降低其運動性來間接輔助傷口愈合[47],對細胞的負面影響較小,成本低且穩定。但若單向電流長時間持續刺激傷口,就會產生熱效應,損傷皮膚,這也表明,對于ES電流強度及作用于傷口刺激時間的選擇仍有待更多的實驗進行論證。

2.5 ES與藥物輸送系統

另一個引起廣泛關注的ES臨床應用領域是離子電滲藥物輸送。由于其非侵入性和高藥物轉運效率,離子電滲療法已被應用于眼部的藥物遞送,用于治療眼前節疾病如青光眼、干眼癥和角膜炎,以及后段疾病如年齡相關性黃斑變性[48-49]。最近的一項研究[50]表明,當工作電極和對電極放置在同一只眼睛上時,也可以實現有效的眼部離子電滲療法。一項隨機對照臨床試驗比較了經上皮離子電滲療法輔助角膜交聯和去除上皮層的標準角膜交聯(epi-off)的結果,研究發現,在術后6個月,離子電滲療法組的矯正遠視力明顯高于標準角膜交聯[50]。這表明通過ES輸送藥物相較于傳統角膜交聯療法效果更佳,創傷性更小。

目前,ES用于眼部藥物輸送通常使用經角膜和經鞏膜兩種途徑。有研究使用經角膜離子電滲療法與核黃素結合治療視力低下,結果發現,核黃素治療可以導致角膜曲率測量水平和角膜散光降低,并且術后1年改善了未矯正的遠視力[51]。兩項獨立的臨床試驗研究了經鞏膜離子電滲裝置治療干眼癥[52]和非感染性前葡萄膜炎[53]的有效性。第一項研究表明,與使用檸檬酸鈉緩沖溶液代替地塞米松的安慰劑對照相比,離子電滲遞送顯著改善了干眼癥的體征和癥狀,包括角膜染色、眼部保護指數和眼部不適。第二項研究測試了一系列不同的 ES 強度,結果發現,較低電流更為有效,并且所有治療都具有良好的耐受性。以上結果均表明,ES作為新興的藥物輸送療法是可行的,且具有良好的臨床效果,結合其無創、高效的優點,不難得出,通過ES輸送藥物治療優于傳統療法,也為今后臨床治療提供了新思路。

2.6 ES與心臟疾病

冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)又稱缺血性心臟病(ischemic heart disease,IHD),是導致心力衰竭的主要原因,其治療主要集中在降低氧需求或增加心肌氧供應,包括藥物、介入和手術治療[54]。ES做為一種無創、安全的物理療法,已用于組織工程領域,以改善心臟結構的傳導和收縮性能[55-56],在IHD的治療中有著廣闊的應用前景。目前研究表明,ES可能通過促進血管新生、調節自噬和凋亡、抑制炎癥反應和氧化應激等途徑影響IHD的發生發展。此外,ES通過減少細胞凋亡也可用于治療IHD。例如,閾下ES可通過上調Bcl-2基因表達和下調Bax基因表達來減少大鼠缺血心肌細胞的凋亡,但確切機制尚不清楚。

ES作為一種新興方法雖已被應用于其他多種缺血模型,但由于心臟部位特殊,直接應用于臨床存在一定的危險性,從而阻礙了其臨床應用。因此,深入了解ES治療IHD的作用機制,尋找合適的參數以及能夠有效發揮作用的方法和部位,將有助于為臨床應用提供科學數據,增加臨床應用的可行性。

2.7 ES聯合中醫穴位治療

目前,中西醫結合療法廣受歡迎,更多的研究集中于ES聯合中醫穴位治療疾病,通過皮膚將特定的低頻脈沖電流輸入人體以達到治療的目的,具有無創、便捷等優點。最近,研究人員將ES、中醫穴位按壓聯合艾灸用于防治順珀化療所致的惡心嘔吐,通過揉按中脘、內關、足三里、合谷穴,并對以上穴位予以艾灸以及ES,結果發現患者的惡心嘔吐以及生活質量顯著改善[57]。此外,因中醫學具備“整體觀”“辨證論治”的優勢,其中穴位埋線可通過疏通經絡、調理氣機的機理達到增強療效的目的,因此有研究通過將生物反饋ES聯合中醫穴位埋線治療女性盆底功能障礙性疾病。選擇八穴、氣海、關元、足三里、地機、三陰交共6個穴位進行埋線,并予以生物反饋ES,觀察陰道靜息壓、陰道收縮持續時間以及陰道收縮壓,結果表明,中醫穴位埋線可以提高生物反饋ES聯合盆底康復訓練以及單純盆底康復訓練的效果,并且在治療期間無嚴重不良反應發生,具有較高的安全性[58]。

ES聯合中醫穴位療法既避免了傳統中醫針灸學的有創操作,又具有易操作、大眾接納度高等優點。由于中西醫結合療法興起時間較短,研究樣本量較小,具體療效及優缺點仍需進一步探索,下一步可擴大臨床樣本量,開展患者治療前后的電生理及病理學研究,從而探討中西醫結合療法治療疾病的作用機制。

3 結 語

盡管ES具有廣泛的治療潛力,但在日常臨床實踐中并未被廣泛接受。這是因為其治療效果不一致且不確定。首先,臨床研究中使用了多種不同的ES條件,包括不同的電壓、電流、持續時間、波形和極性。一些研究是電壓控制的,而一些研究是電流控制的。這些不同的實驗條件導致得出的結論不統一,也難以作為實施ES治療的指導。未來的研究需圍繞細胞反應的基本機制進行,從而闡明當ES條件不同時,可應用的最優的選擇方案,不同細胞或組織類型的ES反應的基本機制將有助于揭示這些信息。

其次,大多數已發表的研究沒有監測實際有多少電流信號被傳遞到靶組織。電流能量可能會在回路中丟失,異質組織結構和電特性可能導致高度不均勻的電場分布,這些因素都會影響傳遞到目標組織的電流信號的幅度。此外,還應考慮動態效應,有必要為每種不同的組織類型建立詳細的電模型,以幫助預測電流信號的空間和動態分布。在ES應用期間,還需要對目標組織進行實時監測,以確保提供所需的電流信號強度。

第三,當前的電力系統和生物組織之間存在根本差異,所有電力系統均為電子電流,而生物組織使用離子電流,要將電流信號輸送到組織,必須通過電化學反應將電子電流轉換為離子電流。這些反應將會引起物理和化學變化,例如局部加熱和pH值變化,這可能會導致組織損傷。這些不利影響限制了可以使用這些電路傳遞的電流信號,從而限制了ES的治療效果。此外,大多數電路是用剛性材料制備的,而生物組織是柔軟的,這種機械錯配會導致使用ES時組織損傷、炎癥和瘢痕組織形成。因此,目前迫切需要能夠傳導離子電流并匹配生物組織剛度的新一代電路,尋求替代材料和電路設計,以便在不造成組織損傷的情況下提供ES治療。

總的來說,ES具有巨大的治療潛力,因為它具有非侵入性、非藥理學影響細胞活動和生物分子運輸的能力。為了解決目前ES治療效果不一致和不確定的問題,未來需要針對細胞對ES反應的基本機制進行研究,這將為針對不同應用優化ES條件提供啟示。同時,未來需要開發新的ES設備以匹配生物組織的特性,以最大限度地提高電流輸送能力,同時最大限度地減少組織損傷。此外,在應用ES時可以添加其他功能,例如無線能量傳輸、預編程、按需ES,從而提高ES治療的實用性和患者依從性。