基于雙重差分法分析清金化痰湯對痰熱證慢阻肺患者肺功能及Muc5ac表達水平的影響*

鄭正偉 李 權 劉忠達 劉笑靜

麗水市中醫院 浙江 麗水 323000

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，歸屬于中醫學“肺脹”范疇。中醫學認為，該病病機為先天稟賦不足或者久病肺虛，遷延失治，痰熱停滯，而致肺不斂降，氣還肺間，肺氣脹滿，每因復感外邪誘使病情發作或加劇。痰與熱兩者病理因素相互膠結，形成兼有痰濕、熱邪各自特征的新的復合病理因素，治療上當清熱化痰，扶正祛邪。清金化痰湯收錄于《醫學統旨》[1]，具有清熱潤肺、化痰止咳之功，“清金化痰湯，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出熱氣，其痰嗽而難出，色黃且濃，或帶血絲，或出腥臭”。雙重差分法（DID）模型通過建模有效控制研究對象間的事前差異，對實施效果進行定量評估以異質性偏差而廣泛用于計量經濟學中，在醫學研究中運用較少。基于此，筆者團隊嘗試以DID分析探析治肺經典方劑清金化痰湯對痰熱證慢阻肺患者療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2020 年1 月至2021 年1 月于我院就診的慢阻肺患者92 例作為研究對象，將研究對象按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各46例。觀察組中男32 例，女14 例；平均年齡（54.67±10.27）歲；平均病程（5.56±1.83）年；平均體質量指數（24.59±2.01）。對照組中男29 例，女17 例；平均年齡（55.25±11.10）歲；平均病程（5.87±1.91）年；平均體質量指數（24.78±2.12）。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準：納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[2]中關于慢阻肺診斷標準；②符合《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[3]中痰熱證診斷標準；③年齡40～70 歲。排除標準：①合并惡性腫瘤者；②合并嚴重肺間質病變者；③對研究藥物過敏者。本試驗經醫院倫理委員會審查，患者及家屬簽署知情同意書。

1.3 治療方法：對照組參照《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》中的要求，予以常規綜合治療，連續2周。觀察組在對照組基礎上予以清金化痰湯治療。組方：桑白皮、知母、茯苓各15g，黃芩、梔子、桔梗、麥冬、瓜蔞仁各12g，陳皮10g，浙貝9g，甘草6g，水煎取汁200mL，早晚口服100mL。連續服用2周。兩組均隨訪6個月。

1.4 療效評價標準：治療1周后，臨床癥狀、體征消失，中醫評分下降≥90%為臨床控制；臨床癥狀體征明顯改善，證候積分降低≥70%為顯效；證候積分降低30%～70%為有效；證候積分下降≤30%為無效。總有效率為臨床控制、顯效、有效之和占總例數百分比。

1.5 觀察指標：①肺功能：治療前、治療后2周、1個月、3 個月、6 個月，采用CHESTAC-8900 型肺功能儀測定第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC），計算FEV1/FVC 水平及FEV1 占預計百分比。②黏蛋白（Muc5ac）水平：治療前、治療后1周、1個月、3個月、6個月留取患者清晨第一口痰液樣本。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測Muc5ac水平。

1.6 統計學方法：采用Stata 15.0 統計軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，多時間點比較采用重復方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；計數資料采用例數/構成比表示，采用χ2檢驗；采用DID 法對慢阻肺患者治療后肺功能進行評價，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較：見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后不同時間點肺功能比較：見表2。

表2 兩組治療前后不同時間點肺功能比較（±s）

表2 兩組治療前后不同時間點肺功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療后6個月64.99±7.01*#64.39±7.38*#61.81±8.01*62.01±8.75*例數46對照組46肺功能FEV1/FVC FEV1占預計（%）FEV1/FVC FEV1占預計（%）治療前49.23±9.25 48.39±9.52 49.64±9.41 48.02±9.78治療后1周55.06±10.01*#54.99±9.06*#51.05±9.27*51.01±9.35*治療后1個月58.98±9.87*#60.59±9.68*#54.27±10.24*55.98±9.87*治療后3個月62.54±8.78*#62.83±8.78*#59.01±7.99*59.04±9.07*

2.3 不同治療對患者肺功能影響的DID 效應分析：治療后，患者FEV1/FVC、FEV1占預計分別上升1134.2%、1524.3%（P＜0.05），見表3。

表3 不同治療對患者肺功能影響的估計結果

2.4 兩組Muc5ac表達水平比較：見表4。

表4 兩組Muc5ac表達水平比較（±s，μg/mL）

表4 兩組Muc5ac表達水平比較（±s，μg/mL）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組治療后3個月0.45±0.11*#0.50±0.12*例數46 46治療前0.72±0.23 0.71±0.21治療后1周0.62±0.15*#0.68±0.12*治療后1個月0.52±0.13*#0.59±0.14*

3 討論

黏液過度產生是慢阻肺的顯著臨床特征，杯狀細胞是氣道上皮中產生黏蛋白的主要細胞類型，合并慢阻肺者杯狀細胞數量增加，黏液分泌過多。已知炎性細胞因子和γ-氨基丁酸（GABA）在內的多種因素的協調作用可引起黏液過量產生。屈直等[4]證實二陳湯合三子養親湯能降低痰濁壅肺證AECOPD 患者氣道黏液高分泌狀態下所引起的“有形之痰”，減少Muc5ac 表達；屈飛等[5]發現清肺化痰湯組大鼠血清中Muc5ac mRNA 表達水平明顯下調，并證實清肺化痰方能通過抑制EGFR 信號通路，調節Muc5ac分泌的表達，最終改善COPD模型鼠黏蛋白高分泌反應。本研究患者經清金化痰湯治療后Muc5ac 水平改善更為明顯，證實控制“痰”“熱”的進一步生成與發展的重要性。清金化痰湯中甘草、黃芩、知母等中藥有效成分能直接或間接減少Muc5ac 的分泌，進而抑制氣道黏液高分泌狀態。

痰易生難消是治療慢阻肺的難點，痰伏于氣道被認為是慢阻肺發生和加重的病理基礎[6]，結合現代醫學對慢阻肺病機的認識，推測痰飲伏肺的中醫病理特征與現代醫學氣道炎癥、黏液高分泌表達存在必然的聯系。氣道黏液高分泌持續存在可導致管腔狹窄，這種病理改變加重與肺功能下降顯著相關，且增加氣道功能衰竭的可能性。本研究中觀察組治療后各時間點肺功能水平顯著改善，且DID 模型顯示，治療1 個月后，兩組的治療效應存在顯著差異，進一步證實清金化痰湯對改善慢阻肺患者肺功能的優勢。現代藥理學研究表明，黃芩、梔子等藥物能促進免疫細胞的吞噬作用，使氣管、支氣管上皮纖毛擺動加快，以擴張支氣管平滑肌，改善肺功能。

綜上所述，清金化痰湯能下調慢阻肺患者Muc5ac表達水平，快速改善肺功能，緩解臨床癥狀而提高療效。