五種評(píng)分系統(tǒng)在膿毒癥中的應(yīng)用價(jià)值

王亞東 林金鋒 韓旭東

[摘 ? 要] ? 目的：比較五種評(píng)分系統(tǒng)對膿毒癥患者彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）或凝血病的診斷及預(yù)后預(yù)測價(jià)值。方法：膿毒癥患者103例，計(jì)算各評(píng)分系統(tǒng)對DIC或膿毒癥誘導(dǎo)凝血病（sepsis-induced coagulopathy，SIC）的診斷率，以28天死亡率為預(yù)后指標(biāo)，評(píng)估各評(píng)分系統(tǒng)對預(yù)后的預(yù)測效能，以及抗凝治療對各評(píng)分系統(tǒng)分值和死亡率的影響，分析各評(píng)分系統(tǒng)在膿毒癥相關(guān)凝血病中的價(jià)值。結(jié)果：對膿毒癥患者DIC診斷率ISTH評(píng)分為26.21%，JAAM評(píng)分為20.39%，M-JAAM評(píng)分為23.30%，JMHW評(píng)分為12.62%，SIC評(píng)分診斷率為51.46%。DIC患者死亡率ISTH評(píng)分為51.85%，JAAM評(píng)分為61.90%，M-JAAM評(píng)分為58.33%，JMHW評(píng)分為61.54%，SIC患者死亡率為43.40%。以28天死亡率為預(yù)后指標(biāo)，JMHW評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測死亡特異度最高（92.54%），SIC評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測死亡敏感度最高，JAAM評(píng)分系統(tǒng)陽性預(yù)測值最高（61.90%），SIC評(píng)分系統(tǒng)陰性預(yù)測值最高（74.00%）。隨著各評(píng)分系統(tǒng)分值的增加，死亡率總體呈上升趨勢，其中SIC評(píng)分與死亡率之間呈線性關(guān)系，在最高分6分時(shí)死亡率65%左右。Logistic回歸分析顯示，SIC評(píng)分是影響膿毒癥患者28天死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。抗凝治療后ISTH評(píng)分［5.5（5，6）分 vs 5（4，5）分］、JAAM評(píng)分［5（5，6）分vs 4（2.5，5）分］、SIC評(píng)分［4（4，5.25）分vs 4（3，5）分］下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而M-JAAM評(píng)分及JMHW評(píng)分的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者抗凝組與未抗凝組死亡率比較，各評(píng)分DIC或SIC患者抗凝組與未抗凝組死亡率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：JMHW評(píng)分系統(tǒng)對預(yù)測28天死亡的特異度最高，SIC評(píng)分系統(tǒng)敏感度最高，具有較高預(yù)測價(jià)值。SIC評(píng)分指標(biāo)相對簡單，容易計(jì)算，對膿毒癥誘導(dǎo)凝血病診斷率高，是影響患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有利于臨床早期發(fā)現(xiàn)凝血異常而進(jìn)行干預(yù)。

[關(guān)鍵詞] ? 膿毒癥；凝血病；彌散性血管內(nèi)凝血；評(píng)分系統(tǒng)

[中圖分類號(hào)] ? R631+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.03.009

膿毒癥是感染狀態(tài)下宿主反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的嚴(yán)重疾病[1]，凝血功能障礙是膿毒癥常見并發(fā)癥，發(fā)生率50%～70%，約有35%膿毒癥患者進(jìn)展為彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）[2]。并發(fā)DIC的膿毒癥患者預(yù)后不良[3]，早期診斷和治療DIC對改善患者預(yù)后非常重要。目前診斷DIC仍無金標(biāo)準(zhǔn)，國際上推薦使用評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行診斷。常用評(píng)分系統(tǒng)有日本衛(wèi)生福利部（Japanese Ministry of Health and Welfare，JMHW）評(píng)分系統(tǒng)[4]、國際血栓和止血協(xié)會(huì)（International Society of Thrombosis and Hemostasis，ISTH）評(píng)分系統(tǒng)[5]、日本急救醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（Japanese Association for Acute Medicine，JAAM）評(píng)分系統(tǒng)[6]、改良的日本急救醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（Modified-Japanese Association for Acute Medicine，M-JAAM）評(píng)分系統(tǒng)[7]。每個(gè)評(píng)分系統(tǒng)各有特點(diǎn)，JMHW評(píng)分與DIC嚴(yán)重程度相關(guān)，對預(yù)后有預(yù)測作用，但對感染患者敏感性差；ISTH顯性積分診斷膿毒癥DIC的陽性率高于非膿毒癥DIC，但敏感性較差；JAAM評(píng)分對膿毒癥DIC的早期診斷較敏感，但不適用于所有疾病（如惡性血液腫瘤并發(fā)的DIC）[6，8-9]。部分膿毒癥患者僅表現(xiàn)為血小板減少、凝血酶原時(shí)間（PT）延長或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高，未達(dá)到顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此有學(xué)者提出膿毒癥誘導(dǎo)凝血病（sepsis-induced coagulopathy，SIC）新概念及SIC評(píng)分系統(tǒng)[10]。該評(píng)分系統(tǒng)較簡單，僅包括血小板、PT-INR和SOFA評(píng)分，DIC科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)提議將其作為早期DIC階段即膿毒癥誘導(dǎo)凝血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究收集我院ICU2017年1月—2018年12月收治的膿毒癥患者103例臨床資料，比較五種評(píng)分系統(tǒng)對膿毒癥患者DIC或凝血病的診斷及預(yù)后預(yù)測價(jià)值。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ?膿毒癥患者103例，男性68例，女性35例，平均年齡74.98±12.54歲；感染源：肺部84例（81.55%），胃腸道7例（6.80%），胰腺5例（4.85%），尿路3例（2.91%），腹腔、皮膚軟組織各2例（1.94%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；（3）入住ICU＞72小時(shí)。排除慢性肝病、脾功能亢進(jìn)、肝素相關(guān)性血小板減少癥、血小板減少性紫癜、抗磷脂抗體綜合征、惡性血液病、其他疾病引起的凝血障礙或入院前已接受抗凝治療的患者。103例患者中存活67例（存活組），死亡36例（死亡組）。兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染源比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；凝血指標(biāo)中死亡組血小板計(jì)數(shù)低于存活組，PT及INR高于存活組，反映疾病危重度的APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分死亡組高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

1.2 ? 治療方法 ? 對疑有膿毒癥相關(guān)凝血病，且無抗凝禁忌證的患者給予肝素18 u/kg·h，或低分子肝素5 000 u/d抗凝，并根據(jù)APTT調(diào)節(jié)肝素劑量，維持APTT于正常值1.5～2倍。存活組46例（68.66%）行抗凝治療，死亡組27例（75.00%）行抗凝治療。

1.3 ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ? 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)是否為正態(tài)分布，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以x-±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney u檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析各評(píng)分與28天死亡率的關(guān)系；以28天死亡率為預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC），計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），比較各評(píng)分系統(tǒng)對28天死亡率預(yù)測效果。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ? 結(jié) ? ? ?果

2.1 ? ISTH、JAAM、M-JAAM、JMHW、SIC評(píng)分診斷率及預(yù)測28天死亡效能 ? 對膿毒癥患者DIC診斷率ISTH評(píng)分為26.21%，JAAM評(píng)分為20.39%，M-JAAM評(píng)分為23.30%，JMHW評(píng)分為12.62%，SIC評(píng)分對SIC的診斷率為51.46%。DIC患者28天死亡率ISTH評(píng)分為51.85%（14/27），JAAM評(píng)分為61.90%（13/21），M-JAAM評(píng)分為58.33%（14/24），JMHW評(píng)分為61.54%（8/13），SIC患者28天死亡率為43.40%（23/43）。以28天死亡率為預(yù)后指標(biāo)，ISTH、JAAM、M-JAAM、JMHW、SIC各評(píng)分系統(tǒng)ROC曲線下面積（AUC）分別為0.629、0.628、0.689、0.612和0.611，SIC評(píng)分系統(tǒng)28天死亡敏感度最高（63.89%），JMHW評(píng)分系統(tǒng)28天死亡特異度最高（92.54%），JAAM評(píng)分系統(tǒng)陽性預(yù)測值最高（61.90%），SIC評(píng)分系統(tǒng)陰性預(yù)測值最高（74.00%）。見表2。

2.2 ? 各評(píng)分系統(tǒng)分值與死亡率的關(guān)系 ? 在5種評(píng)分系統(tǒng)中，隨著分值增加，死亡率總體呈上升趨勢。ISTH評(píng)分在3分和7分時(shí)死亡率一度下降，而8分時(shí)死亡率達(dá)到100%（圖1A）；JAAM評(píng)分在5分時(shí)死亡率下降，隨后隨著分值的增加死亡率上升，在7分與8分時(shí)，死亡率為100%（圖1B）；M-JAAM評(píng)分在3分、6分時(shí)死亡率下降，7分時(shí)死亡率達(dá)到100%，但8分時(shí)死亡率降至65%左右（圖1C）；JMHW在3分、6分時(shí)死亡率下降，8分和10分時(shí)死亡率均為100%，但9分時(shí)死亡率為65%左右（圖1D）；SIC隨著分值的增加死亡率呈線性逐步上升，在最高分6分時(shí)死亡率為65%左右（圖1E）。

2.3 ? 不同評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測28天死亡率的二元邏輯回歸分析 ? 二元Logistic回歸分析顯示，與其他評(píng)分系統(tǒng)比較，SIC評(píng)分系統(tǒng)是影響膿毒癥患者28天死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有較高預(yù)測價(jià)值（OR為1.225，

95%可信區(qū)間0.621～1.691，P=0.049）。見表3。

2.4 ? 抗凝治療對凝血指標(biāo)、評(píng)分系統(tǒng)分值的影響 ? 與抗凝前比較，抗凝治療1天后患者各凝血指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；抗凝治療2天后血小板下降、PT和INR縮短、FDP和D-D下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與抗凝前比較，抗凝治療1天后僅JAAM評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.04），抗凝治療2天后JAAM、JMHW評(píng)分下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在疾病嚴(yán)重度方面，抗凝治療后僅APACHE II評(píng)分的下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。表4。

與抗凝前比較，ISTH評(píng)分診斷的DIC患者抗凝治療1天后僅D-D下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025），抗凝治療2天后PT（INR）、AT Ⅲ、FDP、D-D及ISTH評(píng)分的下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

與抗凝前比較，JAAM評(píng)分診斷的DIC患者抗凝治療1天后僅JAAM評(píng)分的下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）；抗凝治療2天后FDP、D-D及JAAM評(píng)分的下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

與抗凝前比較，M-JAAM評(píng)分診斷的DIC患者抗凝治療1天后各指標(biāo)的改變均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；抗凝治療2天后，除AT Ⅲ的下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P=0.024），其余指標(biāo)的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

與抗凝前比較，JMHW評(píng)分診斷的DIC患者抗凝治療1天后各指標(biāo)的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；抗凝治療2天后，PT（INR）、AT Ⅲ的下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表8。

與抗凝前比較，SIC評(píng)分診斷的SIC患者抗凝治療1天后D-D、SIC評(píng)分的下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；抗凝治療2天后PT（INR）、AT Ⅲ、FDP、D-D及SIC評(píng)分的下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表9。

2.5 ? 抗凝組與未抗凝組死亡率比較 ? 所有患者抗凝組與未抗凝組死亡率比較，各評(píng)分DIC或SIC患者抗凝組與未抗凝組死亡率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表10。

3 ? 討 ? ? ?論

膿毒癥誘導(dǎo)凝血病被認(rèn)為是DIC早期階段[12]，如果膿毒癥病因未能解除，就會(huì)發(fā)展為顯性DIC。目前用于診斷DIC的主要指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)、PT、FDP、D-D二聚體，而JMHW評(píng)分和ISTH評(píng)分還將纖維蛋白原水平作為診斷指標(biāo)，JAAM評(píng)分將全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）積分作為評(píng)分指標(biāo)。隨著對膿毒癥的重新定義，SIRS被排除在膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)外，使得JAAM評(píng)分系統(tǒng)不再適用于膿毒癥患者。IBA等[13]研究顯示，SIC評(píng)分系統(tǒng)包含血小板計(jì)數(shù)、PT比值和呼吸、心血管、肝臟和腎臟4項(xiàng)SOFA評(píng)分，是膿毒癥患者28天死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。SIC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中未包含F(xiàn)DP和D-D二聚體，因?yàn)樵贗BA等的研究中，這兩項(xiàng)凝血指標(biāo)在存活組與死亡組之間無顯著差異。本研究中存活組與死亡組凝血指標(biāo)中僅PLT、PT、INR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與IBA等[13]研究有相似之處。

由于評(píng)分指標(biāo)不同，導(dǎo)致DIC診斷率差別較大。ANGSTWURM等[14]對232例ICU患者進(jìn)行ISTH評(píng)分，DIC診斷率為13%。在一項(xiàng)納入1 690例嚴(yán)重膿毒癥患者的大型隨機(jī)對照研究中，ISTH評(píng)分系統(tǒng)對DIC診斷率為29%，其死亡率為37%[15]。OGURA等[3]報(bào)道，對634例嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行JAAM評(píng)分，DIC診斷率為46.8%，死亡率為38%。在AOTA等[16]一項(xiàng)179例患者的研究中，JMHW評(píng)分系統(tǒng)對DIC診斷率為64.8%。本研究將多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)同時(shí)應(yīng)用于同一組患者，結(jié)果顯示，SIC評(píng)分系統(tǒng)診斷率最高（51.46%），對28天死亡率預(yù)測的敏感度最高（63.89%），但特異度最低（55.22%），與IBA等[13]的研究相似。

在本研究中，隨著各評(píng)分系統(tǒng)分值增高，死亡率總體呈上升趨勢。SIC評(píng)分系統(tǒng)隨著評(píng)分的增加，死亡率逐步上升，二者呈線性關(guān)系，與IBA等[12]的研究一致。然而，其余4個(gè)評(píng)分系統(tǒng)在分值增高時(shí)，死亡率都有一過性下降，這是因?yàn)?個(gè)評(píng)分系統(tǒng)包含F(xiàn)DP或FIB或AT或SIRS等指標(biāo)，而這些指標(biāo)在存活組與死亡組中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而PLT、PT、INR、SOFA評(píng)分在存活組與死亡組中的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

IWAI等[17]報(bào)道，去除混雜因素后，JAAM評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測死亡率的OR值低且無相關(guān)性（OR=0.290，P=0.066）。GANDO等[18]應(yīng)用Logistic回歸分析JAAM評(píng)分系統(tǒng)對死亡率的預(yù)測價(jià)值，其OR值為1.282（P＜0.001）。HAYAKAWA等[19]報(bào)道ISTH評(píng)分（OR=1.398，P=0.570）、JAAM評(píng)分（OR=2.748，P=0.074）、M-JAAM評(píng)分（OR=2.285，P=0.236）、JMHW評(píng)分（OR=5.181，P=0.006）預(yù)測ICU膿毒癥總體死亡率的價(jià)值，指出JMHW評(píng)分是預(yù)測28天死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而SAITO等[20]報(bào)道，按照J(rèn)AAM≥4分診斷的DIC、按照ISTH≥5分診斷的DIC與住院死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。本研究二元Logistic回歸分析顯示，ISTH評(píng)分、JAAM評(píng)分、JMHW評(píng)分均不能預(yù)測膿毒癥患者28天死亡率，而SIC評(píng)分是預(yù)測膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR為1.225，95%可信區(qū)間0.621～1.691，P=0.049）。

膿毒癥中抗凝治療的效果一直存在爭議[21-22]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究未能證實(shí)肝素治療對膿毒癥患者28天死亡率或器官功能障礙評(píng)分的改善有益[23]。ALLEN等[24]研究顯示，與安慰劑相比，肝素治療與死亡率下降無關(guān)。但也有研究報(bào)道，在診斷為DIC的膿毒癥亞組中抗凝治療顯著有益，但對無凝血病患者則無效[25-26]。2017年《膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血診治急診專家共識(shí)》中指出，在無隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)之前，不推薦膿毒癥并發(fā)DIC患者常規(guī)使用肝素抗凝治療，但在《病理生理學(xué)》第8版、《內(nèi)科學(xué)》第9版等教科書《彌散性血管內(nèi)凝血》一節(jié)中均認(rèn)為在DIC高凝期可使用肝素或低分子肝素等抗凝。本研究對疑有凝血病且無抗凝禁忌的膿毒癥患者給予肝素或低分子肝素治療，抗凝后雖有5例并發(fā)出血（其中死亡組2例），但均為少量出血。抗凝治療后PLT、PT及INR改善，APACHE II評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對死亡率無影響。

及時(shí)識(shí)別凝血病可能是膿毒癥管理的重要環(huán)節(jié)，但目前尚無凝血病診斷金標(biāo)準(zhǔn)。各種DIC評(píng)分系統(tǒng)指標(biāo)多，評(píng)分復(fù)雜，未能在臨床廣泛用于凝血病篩查，而SIC評(píng)分僅以PLT、PT、INR和SOFA評(píng)分評(píng)估膿毒癥患者的凝血功能，相對簡便，易于操作。本研究發(fā)現(xiàn)，SIC評(píng)分系統(tǒng)對膿毒癥誘導(dǎo)凝血病診斷率、死亡預(yù)測敏感度優(yōu)于其他4個(gè)DIC評(píng)分系統(tǒng)，與28天死亡率呈線性相關(guān)，是ICU膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SIC評(píng)分系統(tǒng)死亡敏感度最高（63.89%），JMHW評(píng)分系統(tǒng)死亡特異度最高（92.54%），JAAM評(píng)分系統(tǒng)陽性預(yù)測值最高（61.90%），SIC評(píng)分系統(tǒng)陰性預(yù)測值最高（74.00%）。

綜上所述，JMHW評(píng)分系統(tǒng)對28天死亡預(yù)測的特異度最高，SIC評(píng)分系統(tǒng)敏感度最高，具有死亡預(yù)測價(jià)值。SIC評(píng)分指標(biāo)相對簡單，容易計(jì)算，對膿毒癥誘導(dǎo)凝血病診斷率高，有利于臨床早期發(fā)現(xiàn)凝血異常而進(jìn)行干預(yù)。肝素治療可降低膿毒癥患者SIC評(píng)分，但不能降低28天死亡率。

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[收稿日期] 2022-06-10

（本文編輯 ? 王曉蘊(yùn)）