真假針對偏頭痛患者腦功能活動(dòng)影響的Meta分析*

陳秋怡，劉璐，楊鑫，李彬

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 100010）

偏頭痛是一種臨床常見的神經(jīng)-血管功能障礙性疾病，多表現(xiàn)為發(fā)作性、搏動(dòng)性的劇烈頭痛，可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀[1]。研究顯示，全球偏頭痛的發(fā)病率高達(dá)14.4%，2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）報(bào)告了疾病導(dǎo)致失能所致生命年損失的排名，全球范圍內(nèi)偏頭痛排名第2 位[2]。無先兆偏頭痛是最常見的偏頭痛類型，其發(fā)生率約占偏頭痛總發(fā)生率的80%[3]。無先兆偏頭痛因發(fā)病率高、易反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者身心健康。隨著大量臨床研究的開展，針刺治療無先兆偏頭痛的療效和安全性已經(jīng)得到了國內(nèi)外的廣泛認(rèn)同[4]，但針刺對無先兆偏頭痛的鎮(zhèn)痛機(jī)制研究尚不明確，此外，相較于假針，真針的優(yōu)效性仍存在廣泛爭議[5]。

近年來，有關(guān)針刺治療偏頭痛的影像學(xué)研究數(shù)量逐漸增多，Meta 分析可以通過整合不同研究結(jié)果得出普遍性結(jié)論。反映自發(fā)性腦活動(dòng)的功能性磁共振成像（fMRI）技術(shù)能良好地反映不同針刺影響的中樞效應(yīng)，fMRI 常用的觀察指標(biāo)包括低頻振幅（ALFF）、局部一致性（ReHo）及功能連接（FC）等，ALFF 和ReHo 是測量局部腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的兩種重要方法，F(xiàn)C 反映了腦區(qū)之間的功能連接情況。以上指標(biāo)具有可靠的重復(fù)性和較明確的神經(jīng)生物學(xué)意義，可闡明針刺治療偏頭痛的中樞機(jī)制，是本次研究聚焦的結(jié)局指標(biāo)[6-7]。

體素Meta 分析是專門對影像學(xué)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的方法，結(jié)果更為客觀、科學(xué)。本研究較為全面地收集了針刺治療無先兆偏頭痛的fMRI 研究，通過體素Meta 分析明確真針與假針對無先兆偏頭痛患者腦區(qū)活動(dòng)影響的差別，通過影像學(xué)研究為真針治療無先兆偏頭痛提供機(jī)制證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang）和維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)（VIP），時(shí)間范圍從各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年4月3日。中文關(guān)鍵詞采用“針灸”“針”“穴位”和“fMRI”“核磁共振”“靜息態(tài)功能磁共振成像”“功能連接”“FC”“ROI”“局部一致性”“ReHo”“低頻振幅”“ALFF”“獨(dú)立成分分析”“ICA”“神經(jīng)影像學(xué)”“腦”分別與“偏頭痛”進(jìn)行檢索；英文為“Acupuncture”或“Needle”或“Acupoint”與“fMRI”或“Magnetic resonance imaging”或“FC”或“ROI”或“ReHo”或“ALFF”或“ICA”或“Neuroimaging”或“Brain”和“migraine”。根據(jù)以上檢索方法，手工檢索并篩選針刺治療偏頭痛的臨床研究及治療機(jī)制的原創(chuàng)文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1） 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、非RCT、觀察性研究，限中、英文。2）研究對象：符合國際頭痛學(xué)會(huì)無先兆偏頭痛診斷分類標(biāo)準(zhǔn)的患者。3）干預(yù)措施：兩組均采用手動(dòng)針刺治療4 周。4）結(jié)局指標(biāo)：基于血氧水平依賴（BOLD）技術(shù)的fMRI 研究，結(jié)局指標(biāo)包含ALFF、ReHo、FC 的結(jié)果。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述研究、會(huì)議摘要、評論、個(gè)案報(bào)道、Meta 分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或重復(fù)研究。2）未進(jìn)行全腦功能影像數(shù)據(jù)分析。3）無法讀取相關(guān)腦區(qū)定位的三維坐標(biāo)（MIN 或Talairach）數(shù)值。4）未報(bào)道與坐標(biāo)點(diǎn)相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量（如t值、Z值等）。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2 名研究人員獨(dú)立完成，根據(jù)制定策略對不同數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，將題錄導(dǎo)入EndNote 軟件，自動(dòng)去重與手工去重相結(jié)合，獲得初篩結(jié)果。對于初篩無法確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，全文閱讀后進(jìn)行判斷。若產(chǎn)生分歧則進(jìn)行討論或交由第3 名研究者判別。

1.4 資料提取 采用Excel 2019 軟件提取統(tǒng)計(jì)分析所需的具體數(shù)據(jù)，包括：1）研究的基本信息（作者、發(fā)表年份、研究類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、分組情況。2）治療方案（穴位、操作手法、留針時(shí)間、“得氣”感的描述。3）腦功能影像數(shù)據(jù)提取[反映腦區(qū)定位的峰值坐標(biāo)（MNI 或Talairach）和相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量（t值、Z值等）]。根據(jù)分析軟件要求，所有非t值的統(tǒng)計(jì)量均通過標(biāo)記差異映射分析（SDM）在線工具換算為t值。

1.5 質(zhì)量評價(jià) 使用Cochrane 評價(jià)手冊[8]中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入的RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，包括以下7 個(gè)條目：隨機(jī)方法、分配隱藏、對研究者和受試者實(shí)施盲法、研究結(jié)局評價(jià)盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性、選擇性的結(jié)果報(bào)告和影響真實(shí)性的其他可能的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。每篇文章由2 名研究人員單獨(dú)評價(jià)，并交叉檢查，如兩者評論結(jié)果不一致，通過第3 名研究人員協(xié)助作出判斷。

1.6 數(shù)據(jù)分析 SDM 是一種統(tǒng)計(jì)技術(shù)，該算法以原始研究中報(bào)道的峰值坐標(biāo)和對應(yīng)的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量為數(shù)據(jù)源，并綜合考慮了影響研究結(jié)果的其他關(guān)鍵因素（如樣本量），是一種有效且可靠的Meta 分析技術(shù)[9]。本研究采用SDM v5.141 軟件進(jìn)行體素Meta分析。參數(shù)設(shè)置：預(yù)處理時(shí)Modality 設(shè)為Functional MRI or PET，Correlationtemplate 為graymatter，F(xiàn)WHM設(shè)為20 mm，P＜0.005，峰值Z≥1，體素大小設(shè)置為2 mm。采用Jackknife 進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢針刺對無先兆偏頭痛患者腦功能活動(dòng)的相關(guān)研究，共獲得文獻(xiàn)640 篇，其中中文文獻(xiàn)523 篇、英文文獻(xiàn)117 篇。經(jīng)閱讀文題、摘要及全文后，共收錄8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步評價(jià)[10-17]，納入的樣本總量為425 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2。

圖1 針刺治療無先兆偏頭痛的fMRI 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入8 篇文獻(xiàn)，其中6 篇為中文文獻(xiàn)[10-15]，2 篇為英文文獻(xiàn)[16-17]。在納入的各項(xiàng)研究中，真針組和假針組的人口學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)特征具有可比性。所有研究都明確說明了無先兆偏頭痛的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。原始研究的基本特征如下：1）全部研究均由國內(nèi)研究人員完成。2）受試者為無先兆偏頭痛患者。3）治療組為真針組，對照組為假針組。4）比較真針與假針對無先兆偏頭痛患者靜息狀態(tài)腦功能的影響。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析方法 樣本量在24～80 例之間，納入文章均未提及樣本量計(jì)算方法。8 項(xiàng)研究報(bào)告了臨床結(jié)果，具體的臨床觀察指標(biāo)包括頭痛強(qiáng)度、頭痛頻率、偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、頭痛天數(shù)、焦慮和抑郁自評量表、頭痛影響測試量表-6 問卷、特異性生活質(zhì)量量表等。4 項(xiàng)[10，14，16-17]研究進(jìn)行了腦功能改變和臨床結(jié)果之間的相關(guān)性分析。4 項(xiàng)[12-15]研究使用ReHo 分析，2 項(xiàng)[10-11]研究使用基于種子點(diǎn)的分析，1 項(xiàng)[16]研究使用ALFF 分析，1 項(xiàng)[17]研究使用ICA。

2.4 體素Meta 分析 8 項(xiàng)研究均包含激活腦區(qū)的空間坐標(biāo)，使用SDM 軟件對其進(jìn)行體素Meta 分析。8 項(xiàng)研究均報(bào)道了真針對腦功能的影響，5 項(xiàng)[10-14]研究報(bào)道了假針對腦功能的影響，3 項(xiàng)[13-15]研究對比了真針及假針對腦功能的調(diào)控作用。分別論述真針、假針治療后較針刺前比較顯著改變的共性腦區(qū)及真針組較假針組影響更為顯著的區(qū)域。

2.4.1 均值分析 均值分析是體素Meta 分析的主要結(jié)果，顯示了真針組和假針組之間激活腦區(qū)的加權(quán)平均差異。表2 展示了真針組影響的腦區(qū)，SDM值按從大到小順序排列，其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的顯著性遞減。升高左前扣帶回/旁扣帶回、左小腦半球小葉、右腦島、左額下回眶部、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、右中央前回、左角回、右角回、左顳上回的腦功能，降低小腦蚓的腦功能（P＜0.05），見圖3。假針組未統(tǒng)計(jì)出顯著改變的共性腦區(qū)。表3所示為真針組與假針組比較，顯著改變的共性腦區(qū)定位于腦功能降低的右枕中回（P＜0.05），見圖4。

表2 真針組影響的腦區(qū)定位

表3 真針組較假針組影響的腦區(qū)定位

圖3 真針組影響的腦區(qū)分布及屬性分辨

圖4 真針組與假針組比較影響的腦區(qū)分布及屬性分辨

2.4.2 敏感性分析 應(yīng)用Jackknife 敏感性分析方法檢測結(jié)果的可重復(fù)性，反映評價(jià)結(jié)果的穩(wěn)健性。重復(fù)進(jìn)行多次的均值分析，每次排除1 項(xiàng)研究，根據(jù)每次計(jì)算結(jié)果，可判斷研究之間的異質(zhì)性。如表4所示，第1 列為每次進(jìn)行均值分析后排除的1 項(xiàng)研究，共進(jìn)行8 次均值分析。在上述顯著性腦區(qū)中，腦功能升高的左前扣帶回/旁扣帶回和左小腦半球小葉在所有研究中可重復(fù)（5/8），其他顯著性腦區(qū)可重復(fù)性相對較低。如表3所示，右側(cè)枕中回可高度復(fù)制。

表4 真針組Jackknife 敏感性分析結(jié)果

3 討論

本研究是第1 個(gè)集合相關(guān)研究匯總針刺對偏頭痛患者腦功能影像的大樣本數(shù)據(jù)分析，結(jié)合Meta分析方法，進(jìn)一步明確了真針及假針對無先兆偏頭痛的中樞響應(yīng)特征。真針組影響10 個(gè)腦區(qū)的功能活動(dòng)，分別為左前扣帶回/旁扣帶回、左小腦半球小葉、小腦蚓、右腦島、左額下回眶部、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、右中央前回、左角回、右角回和左顳上回。以上腦區(qū)在疼痛的感知、處理和調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。前扣帶回是疼痛的感知區(qū)域[18-19]，已有研究利用fMRI 技術(shù)證明針刺能夠影響無先兆偏頭痛患者前扣帶回功能[20]，并且前扣帶回的功能異常與無先兆偏頭痛的疼痛持續(xù)時(shí)間呈顯著相關(guān)性[21]。中央前回參與生理疼痛與心理疼痛的信息加工[22]，相關(guān)研究表明無先兆偏頭痛患者中央前回ReHo 值降低，針刺干預(yù)4 周后可升高中央前回的ReHo 值[23]。角回在語義加工、記憶提取及情緒調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮作用[24]，研究表明針刺治療可以提升無先兆偏頭痛患者的角回功能，可以緩解無先兆偏頭痛的疼痛癥狀及情緒障礙[25]。假針治療無先兆偏頭痛尚未統(tǒng)計(jì)出顯著改變的共性腦區(qū)，可能與納入研究未對假針組治療前后的腦功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，或該組刺激量過小不足以引起腦功能的顯著變化等原因相關(guān)。真針組與假針組比較，顯著改變的共性腦區(qū)為右側(cè)枕中回。枕中回是視覺信息加工處理通路上的重要腦區(qū)[26]，無先兆偏頭痛患者的畏光及伴隨眼眶疼痛等臨床癥狀與枕中回等視覺網(wǎng)絡(luò)的異常腦功能可能相關(guān)[27]，現(xiàn)代研究表明無先兆偏頭痛患者經(jīng)針灸治療4 周后，枕中回的ALFF 值顯著降低，且該變化與頭痛強(qiáng)度的緩解呈正相關(guān)[28]。從結(jié)果不難看出，與假針組相比，真針干預(yù)無先兆偏頭痛患者能夠影響更多腦區(qū)，可進(jìn)一步為真針的優(yōu)效性提供客觀依據(jù)。以上結(jié)果還可為探索針刺治療無先兆偏頭痛的中樞機(jī)制研究提供思路。

4 局限性

本研究可為針刺影響偏頭痛的中樞機(jī)制研究提供參考，但尚存在一些局限：1）本項(xiàng)Meta 分析存在發(fā)表偏倚，因?yàn)槲窗l(fā)表的研究和中國尚不能查閱到的研究不包括在內(nèi)，這些研究僅限于以中文或英文發(fā)表且受試者為人類的研究。2）本研究是基于匯總數(shù)據(jù)（如已發(fā)表研究的坐標(biāo)值）而不是原始數(shù)據(jù)，少量小或中等效應(yīng)量的結(jié)果可能會(huì)被忽略，這可能限制了結(jié)果的準(zhǔn)確性。3）部分研究未闡明納入被試的性別比例、年齡水平、文化程度、頭痛情況等，且納入研究的樣本量、針刺選穴、治療頻率、分析方法各不相同，這些潛在的混雜因素可能會(huì)降低最終結(jié)果的可比性。4）本項(xiàng)Meta 分析納入的研究使用了不同的統(tǒng)計(jì)閾值和多重比較校正。5）許多受試者會(huì)自行服用急性止痛藥或采取止痛措施，無先兆偏頭痛患者腦功能活動(dòng)改變是由疾病自身引起還是由藥物等原因引起尚不清楚。6）fMRI 常用的觀察指標(biāo)ALFF、ReHo 及FC 的確切神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)仍有待完全確定及統(tǒng)一。

5 啟示與展望

使用SDM 進(jìn)行體素Meta 分析，結(jié)果表明針刺影響無先兆偏頭痛患者的腦功能活動(dòng)，主要涉及扣帶回、小腦、腦島、額下回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、中央前回、角回、顳上回和枕中回。本研究為無先兆偏頭痛患者的針刺治療和結(jié)果評估提供了潛在的腦特異性標(biāo)記，也為無先兆偏頭痛發(fā)生發(fā)展的中樞機(jī)制提供了新的見解。但目前開展的以fMRI 為觀察指標(biāo)，應(yīng)用針刺干預(yù)無先兆偏頭痛患者的研究較少，未來可以開展多中心、大樣本的研究，進(jìn)一步證實(shí)針刺治療無先兆偏頭痛的臨床療效，同時(shí)也為針刺治療偏頭痛影響的中樞機(jī)制提供客觀依據(jù)。本研究并未考慮具體針刺部位、操作手法等，這些因素可能會(huì)使結(jié)果存在異質(zhì)性，建議今后在進(jìn)行針刺干預(yù)無先兆偏頭痛患者研究時(shí)，對針刺的經(jīng)絡(luò)、部位、時(shí)間、操作進(jìn)行規(guī)范，便于對針刺影響無先兆偏頭痛患者腦功能活動(dòng)進(jìn)行更加深入的Meta 分析。