中成藥聯合口服降糖西藥治療2型糖尿病效果的網狀Meta分析

陳宇陽 趙恒俠 張靖悅 連李榮 李惠林 劉德亮 楚淑芳

(1 廣州中醫藥大學第四臨床醫學院,深圳,518000; 2 深圳市中醫院,深圳,518000)

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)是胰島素分泌不足和(或)胰島素抵抗引起的以高血糖和脂質代謝為主要特征的改變[1-2]。長期高血糖狀態是致使患者出現微血管和大血管病變以及神經病變的重要原因之一,同時也會導致患者死亡或殘疾[3-4]。2015年全球糖尿病的患者總數達到4.15億,而我國糖尿病的患者數也已達1億之多[5]。如何減緩、減少糖尿病的發生與發展已然成為世界醫療領域一個非常重要的課題。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物,但如果控制血糖效果未達到預期水平,則需要聯用第2種甚至多種降糖西藥,例如磺酰脲類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制藥、α-糖苷酶抑制藥、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon Like Peptide-1,GLP-1)受體激動藥、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(Sodium Glucose Cotransporter 2,SGLT2)抑制藥[6-7]。盡管可供選擇的降糖藥較多,但胃腸道反應、低血糖、體質量增加等不良反應一定程度上限制了它們在臨床的推廣及應用。中醫學認為,糖尿病屬于“消渴”范疇,本質為陰虛內熱,大量的臨床隨機對照試驗及薈萃分析顯示,在口服降糖藥的基礎上聯用中成藥能有效改善血糖情況,提高總有效率,且不良反應較少,臨床已廣泛應用[8-108]。但目前用于治療糖尿病的中成藥種類繁多,各有優勢,在面對糖尿病患者時,臨床醫師想更精準地選擇最優的中成藥仍有一定的困難。因此,本研究以7種臨床總結及《糖尿病中醫防治指南》推薦的常用中成藥分別聯合常用口服降糖西藥(二甲雙胍、達格列凈、西格列汀、格列齊特、阿卡波糖、吡格列酮)治療T2DM患者的文獻作為研究對象[109],應用貝葉斯網狀Meta分析,通過整合直接及間接比較的結果,對納入的中成藥進行對比排序,選出不同情況下排序最優的中成藥,以期為其臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine,CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library中,關于六味地黃丸、滋腎降糖丸、津力達、消渴丸、芪藥消渴膠囊、參芪降糖顆粒、消渴康分別聯用口服降糖藥(二甲雙胍、格列齊特、達格列凈、阿卡波糖、吡格列酮、西格列汀)對比單純口服降糖西藥治療2型糖尿病的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),文獻時間范圍為建庫至2020年12月23日。CNKI檢索式:(SU=2型糖尿病OR SU=糖尿病2型OR SU=二型糖尿病OR SU=第二型糖尿病)AND(SU=參芪降糖顆粒OR SU=消渴丸OR SU=六味地黃丸OR SU=滋腎降糖丸OR SU=消渴康OR SU=芪藥消渴膠囊OR SU=津力達)AND(SU=二甲雙胍OR SU=西格列汀OR SU=阿卡波糖OR SU=格列齊特OR SU=達格列凈OR SU=吡格列酮)。PUBMED檢索式:(((((((Sitagliptin)OR(metformin))OR(acarbose))OR(gliclazide))OR(Dapagliflozin))OR(pioglitazone))AND(((((((SHENQIJIANGTANG)OR(ZISHENJIANGTANG))OR(XIAOKEWAN))OR(LIUWEIDIHUANGWAN))OR(XIAOKEKANG))OR(QIYAOXIAOKE))OR(JINLIDA)))AND((((((diabetes mellitus type 2)OR(type 2 diabetes))OR(type 2 diabetes mellitus))OR(type 2 diabetic))OR(type ii diabetes))OR(type ii diabetes mellitus))。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 治療2型糖尿病的RCT。

1.2.2 研究對象 1)西醫診斷:符合世界衛生組織(1980年、1985年、1999年)或美國糖尿病協會等制定的2型糖尿病的診斷標準;中醫診斷:符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[110]標準;符合中醫、西醫診斷標準之一即可。2)患者年齡、性別不限。至少存在中成藥+口服降糖藥觀察組以及單純口服降糖藥觀察組,或中成藥+口服降糖西藥觀察組以及口服降糖西藥+安慰劑觀察組,并且2組的基礎對癥支持治療方案相同,基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2.3 干預措施 觀察組分別采用六味地黃丸、滋腎降糖丸、芪藥消渴膠囊、消渴丸、消渴康津力達、參芪降糖顆粒聯用口服降糖西藥(二甲雙胍、阿卡波糖、格列齊特、吡格列酮、達格列凈、西格列汀);對照組采用口服降糖藥(同觀察組)。主要結局指標:糖化血紅蛋白(Glycosylated Hemoglobin,GHb)、空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)、餐后血糖(Postprandial Blood Glucose,PBG)

1.3 排除標準 觀察組干預措施不一致,如中藥合并運用針灸等;研究對象中包括妊娠期、哺乳期婦女及重大內科疾病患者;上述結局指標無一可提取的研究;重復發表的文獻。

1.4 質量評價標準 由2位研究員分別單獨將檢索結果導入NoteExpress軟件,經軟件查重后,通過閱讀文獻的標題及摘要并按照納入及排除標準進行篩選,再對篩得的文獻進行全文閱讀復篩,最終得到納入文獻,若其中有產生分歧之處,則由第3位研究員介入共同討論后裁決。再利用Excel對篩得的文獻資料進行數據提取,提取的內容包括:納入研究的標題、發表日期、第一作者,入組患者的數量及年齡性別、分組方式及盲法設置、治療方案、結局指標等,然后利用Cochrane 5.1官方手冊推薦的偏倚風險評估工具對最終所納入的文獻進行質量評估,評估的內容包括:1)隨機方式及分配隱藏情況;2)對研究員及患者設盲情況;3)對結局測量者設盲情況;4)結果數據完整性;5)選擇性報道情況;6)其他偏倚風險如藥企資金支持等。每一項的評估等級分為:低風險、高風險及不清楚,最終結果利用RevMan 5.1軟件制作風險評估圖。

1.5 統計方法 采用RevMan 5.1軟件進行直接Meta分析。采用頻率學進行網狀Meta分析,運用STATA 15.0、GeMTC軟件進行統計分析和繪制網絡關系圖。計量資料采用均方差(Mean Difference,MD),各效應量均以其95%置信區間(Confidence Interval,CI)表示。使用經過校正的漏斗圖比較研究間的小樣本效應,評價納入文獻的發表偏倚。并采用χ2檢驗結合I2判斷異質性大小,I2≤50%表示研究間異質性較小,可以進行對比研究,I2>50%則表示研究間異質性較大,進一步行敏感性分析;貝葉斯網狀Meta分析中同樣采用MD及95%CI表示結局效應值,對于可生成Node Split節點的研究,先利用Node Split模型對比直接比較與間接比較的一致性,P>0.05表示一致性良好,采用Consistency模型進行分析,反之則采用Inconsistency模型;對于未生成Node Split節點的研究則先采用Consistency模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過各數據庫檢索獲得810項研究,最終納入101項,均為中文文獻,其中確診糖尿病患者10 081例。具體文獻篩選流程見圖1。其中,六味地黃丸組(六味地黃丸聯合口服降糖西藥,下同)32項研究,津力達組(津力達聯合口服降糖西藥,下同)22項研究,消渴丸組(消渴丸聯合口服降糖西藥,下同)18項研究,參芪降糖顆粒組(參芪降糖顆粒聯合口服降糖西藥,下同)18項研究,消渴康組(消渴康聯合口服降糖西藥,下同)9項研究,芪藥消渴膠囊組(芪藥消渴膠囊聯合口服降糖西藥,下同)1項研究,滋腎降糖丸組(滋腎降糖丸聯合口服降糖西藥,下同)1項研究。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究表 共納入101項研究10 081例患者?；颊吣挲g35～80歲,以50～60歲為常見;病程1～10年,以3～7年為常見;療程1～3個月,以2～3個月為常見。所納入研究均為雙臂研究。結局指標方面,101項研究均報道了FBG、PBG、HbA1c。納入研究基本特征見表1。101項研究中有32項研究[11-13,15-18,21,24,26,28,30,33,35,40,46,49,54,56,58-60,63,69-70,75,80-81,87,93,95-96]應用了隨機數字表法/計算機隨機產生數字法/拋硬幣/擲骰子方法進行分組,24項研究[20,22-23,29,34,37,39,41,47,62,65,71,73,77,79,83,85,88-89,92,97-98,104,107]采用了住院登記號/末尾數字奇偶數/根據患者干預措施進行分組,45項研究[14,19,25,27,31-32,36,38,42-45,48,50-53,55,57,61,64,66-68,72,74,76,78,82,84,86,90-91,94,99-106,108-110]僅提及隨機字樣。所納入研究均未提及是否進行分配隱藏。數據完整性良好,2項研究[36,110]報告了退出或失訪病例。所納入研究均未進行注冊,無法獲取研究方案,因此無法判斷是否存在選擇性報告。4項研究[10,14-15,18]中數據明顯基線不平衡。所有研究結局均報道完整。偏倚風險評估見圖2。

表1 納入研究的基本特征

2.3 總有效率的Meta分析 治療空腹血糖的比較中,六味地黃丸組、消渴康組、消渴丸組、滋腎降糖丸組、參芪降糖顆粒組、芪藥消渴膠囊組及津力達組均優于單純口服降糖西藥觀察組或口服降糖西藥聯合安慰劑觀察組,其中六味地黃丸組、消渴丸組、津力達組、參芪降糖顆粒組的I2均>50%,通過敏感性分析顯示:六味地黃丸組的異質性主要來自于張軍[66]、張璟宏等[64]、李清葉等[63]、耿麗蘋和趙志英[91]和譚喜云[80]的研究;消渴丸組的異質性主要來自于王容[47]的研究;津力達組的異質性主要來自于吳美娟[54]、趙進東等[55]的研究;參芪降糖顆粒組的異質性主要來自于張粉紅[16]的研究。治療餐后血糖的比較中,六味地黃丸組、消渴丸組、津力達組、參芪降糖顆粒組、消渴康組的I2均>50%,通過敏感性分析顯示:六味地黃丸組的異質性主要來自于尹慧絲和李品[85]、耿麗蘋和趙志英[91]的研究;消渴丸組的異質性主要來自于趙敏和葉丹寧[100]的研究;參芪降糖顆粒組的異質性來自于主要余玖霞[24]、巫藤勇等[29]的研究;津力達組的異質性主要來自于吳美娟[54]、國曉娉[35]、艾為民等[105]的而研究;消渴康組的異質性主要來自于張磊和洪兵[95]的研究。治療糖化血紅蛋白的比較中,六味地黃丸組、消渴丸組、津力達組、參芪降糖顆粒組、消渴康組的I2均>50%,通過敏感性分析顯示:六味地黃丸組的異質性主要來自于陳偉斌等[61]的研究;消渴丸組的異質性主要來自于秦蕊[101]的研究;參芪降糖顆粒組的異質性來自于主要李紅君等[20]的研究;津力達組的異質性主要來自于肖偉[45]、艾為民等[105]的研究;消渴康組的異質性主要來自于唐冰霜[38]的研究。剔除異質性來源后,對剩余結果進行Meta分析,原本結局方向未改變,提示結果較為穩健。總體顯示六味地黃丸組、消渴丸組、參芪降糖顆粒組、津力達組、消渴康組治療空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白均較單用口服降糖西藥或口服降糖藥聯用安慰劑效果好。以上組間差異均有統計學意義(均P<0.05),其他組間差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

2.4 網狀Meta分析

2.4.1 證據網絡 納入的研究均為雙臂研究,101項研究總臂數為202。共形成8個節點。所有節點圍繞口服降糖藥節點形成星形結構,其中口服降糖藥節點最大,表示該觀察組數量最多,節點間有連線表示有直接研究,六味地黃丸+口服降糖西藥與口服降糖西藥節點間連線最粗,表示此2組間直接比較數量最多。見圖3。

2.4.2 空腹血糖的比較 納入101項研究全部報告了空腹血糖。由于納入研究未形成閉合環,故未生成Node Split節點,故不適用Node Split模型,且Inconsistency Factors 95%CI亦無法生成。參芪降糖顆粒組、滋腎降糖丸組、消渴康組、消渴丸組、六味地黃丸組、芪藥消渴膠囊組、津力達組均優于單用口服降糖西藥組。通過排序概率表評估從優到劣的排序為:參芪降糖顆粒組>滋腎降糖丸組>消渴康組>消渴丸組>六味地黃丸組>芪藥消渴膠囊組>津力達組。見表3,圖4。

表3 空腹血糖的網狀Meta分析[MD(95%CI)]

圖4 空腹血糖排序注:JLD為津力達組;KFJTY為單用口服降糖西藥組;LWDHW為六味地黃丸組;QYXK為芪藥消渴膠囊組;SQJT:參芪降糖顆粒組;XKK為消渴康組;XKW為消渴丸組;ZSJT為資腎降糖丸組

2.4.3 餐后血糖比較 納入101項研究全部報告了餐后血糖。由于納入研究未形成閉合環,故未生成Node Split節點,故不適用Node Split模型,且Inconsistency Factors 95%CI亦無法生成。所有研究比較間差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。通過排序概率表評估從優到劣的排序為:參芪降糖顆粒組>消渴康組>六味地黃丸組>津力達組>芪藥消渴膠囊組>滋腎降糖丸組>單用口服降糖西藥組>消渴丸組。見圖5。

表4 餐后血糖的網狀Meta分析[MD(95%CI)]

圖5 餐后血糖率排序注:JLD為津力達組;KFJTY為單用口服降糖西藥組;LWDHW為六味地黃丸組;QYXK為芪藥消渴膠囊組;SQJT:參芪降糖顆粒組;XKK為消渴康組;XKW為消渴丸組;ZSJT為資腎降糖丸組

2.4.4 糖化血紅蛋白的較 納入101項研究全部報告了糖化血紅蛋白。由于納入研究未形成閉合環,故未生成Node Split節點,故不適用Node Split模型,且Inconsistency Factors 95%CI亦無法生成。所有研究比較間差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表5。通過排序概率表評估從優到劣的排序為:消渴丸組>六味地黃丸組>滋腎降糖丸組>消渴康組>津力達組>芪藥消渴膠囊組>單用口服降糖西藥組>參芪降糖顆粒組。見圖6。

表5 糖化血紅蛋白的網狀Meta分析[MD(95%CI)]

2.4.5 小樣本效應檢測 結果顯示在X=0的垂直線兩側的文獻分布不太對稱,提示存在一定的發表偏倚。見圖7～9。

圖7 空腹血糖漏斗圖

圖8 餐后血糖漏斗圖

圖9 糖化血紅蛋白漏斗圖

3 討論

中醫學認為糖尿病屬“消渴病”范疇,總屬先天不足,后天失養,肝腎陰虛所致內熱是其關鍵病機。故中醫學治療消渴病的治則主要為:養陰清熱為法。

消渴丸是由黃芪、五味子、山藥、天花粉、地黃、葛根、玉米須7味中藥與西藥格列本脲組成。從中醫角度上看,消渴丸具有益氣生津、滋補腎陰等功效;從西醫的角度來看,消渴丸中定量的格列本脲有強效降血糖作用,從而達到減輕糖毒性,保護胰島功能,改善患者疲倦、口干多飲等癥狀的目的[111];津力達顆粒組方配伍由人參、蒼術、茯苓、葛根等17味中藥組成,全方具有益脾氣、養脾陰、暢脾氣、溫脾陽、泄脾陽,通脈絡的配伍特點。其具有改善胰島素抵抗、降糖調脂、抗氧化應激、調節脂肪因子、抗炎、調控自噬、改善胰島微循環等作用[112];參芪降糖顆粒是由人參、五味子、黃芪、地黃、麥冬、山藥、覆盆子等11味中藥組成,具有補腎健脾、滋陰填髓的功效。參芪降糖顆粒廣泛應用于2型糖尿病及其并發癥的治療,不僅可以改善胰島素抵抗,增強細胞對胰島素敏感性,恢復和保護胰島B細胞功能,而且可以改善糖脂代謝與心功能,調節細胞因子與炎癥介質,改善神經傳導功能和認知功能等[113];六味地黃丸由牡丹皮、澤瀉、熟地黃、山藥、茯苓及山茱萸6味中藥組成,具有滋補肝腎和益精填髓的功效。研究表明,六味地黃丸在治療糖尿病方面可能與改善胰島素抵抗,增加胰島素敏感性有關[114]。芪藥消渴膠囊具有益氣養陰,健脾補腎之功效,其主要成分為西洋參、黃芪、山藥、生地黃、山茱萸、枸杞子、麥門冬、知母、天花粉、五味子、五倍子、葛根等,有研究表明其有調節血糖,降低糖化血紅蛋,改善胰島素抵抗及瘦素抵抗,改善2型糖尿病患者氣陰兩虛癥狀等功效[115]。消渴康能夠降低空腹血糖及胰島素水平,提高胰島素敏感性,有效改善胰島素抵抗,降低內皮素,提高一氧化氮含量,緩解高血壓,從多方面、多環節治療糖尿病[116]。滋腎降糖丸是深圳市中醫院自行研發的中藥復方,具有益氣養陰,滋腎壯骨的作用,滋腎降糖丸不僅具有良好的降糖、調脂、提高胰島素敏感性等功效,而且體外研究發現其可發揮多靶點抗骨質疏松作用[117]。

本研究對7種中成藥分別聯用口服降糖西藥治療T2DM的療效進行網狀Meta分析。直接Meta分析發現,六味地黃丸組、消渴康組、消渴丸組、滋腎降糖丸組、參芪降糖顆粒組、芪藥消渴膠囊組及津力達組均優于單純口服降糖西藥觀察組或口服降糖西藥聯合安慰劑觀察組。排序結果顯示,在降低FBG方面,參芪降糖顆粒聯用口服降糖藥療效更為顯著,其次為滋腎降糖丸、消渴康分別聯用口服降糖西藥,但因為滋腎降糖丸組僅有1項研究納入網狀比較,導致其存在合并效應精確度不足的可能,因此解讀應用此結果時應考慮到此點;在降低PBG方面,參芪降糖顆粒、消渴康分別聯用口服降糖藥療效更為顯著,其次為六味地黃丸;在降低GHb方面,消渴丸、六味地黃丸分別聯用口服降糖藥療效更為顯著,其次為滋腎降糖丸。

本研究所存在的局限性有以下6個方面:1)本研究納入的所有文獻均為中文文獻,一定程度上存在語言及地域的偏倚;2)納入研究的文獻質量一般,有部分研究未說明具體隨機序列產生的方法,且有提及隨機分配方式的文獻亦未詳細說明隨機化過程,此外,分配隱藏及盲法亦未詳細說明,可能影響結果的可靠性;3)原文獻中西藥治療糖尿病的治療藥物不統一,這可能會對合并效應量造成一定影響;4)原文獻中患者人群來源包括了兒童、青年以及老年患者,不同年齡層的患者對治療反應可能有一定的差別;5)原文獻未根據糖尿病具體的臨床證型進行辨證用藥,這對中成藥的應用療效產生一定的影響;6)直接Meta分析比較中多個組間對照存在較大的異質性,這對最終的檢驗效能亦有一定的影響。因此,應謹慎全面地看待本研究結果,如有條件,應進一步進行更高質量的多中心、大樣本臨床隨機對照試驗予以驗證。

利益沖突聲明:無。