前列腺癌根治術前NLR、LMR水平變化及其對預后的評估價值

潘亮，趙華才，王志剛，任偉，孫羿，李森

陜西省人民醫院泌尿外科，陜西 西安 710068

前列腺癌是一種對男性生命健康有著嚴重威脅的常見惡性腫瘤，在歐美國家男性死亡率中占第三位、發病率占第一位[1]。雖然國內前列腺癌發病率低于西方國家，然而隨著生活方式的變化、前列腺特異性抗原檢測的增加、壽命延長等因素影響，前列腺癌的發病率也在不斷提升[2]。盡管近幾年由于前列腺癌發現及時與盡早干預，患者預后得到了顯著改善，然而因為國內醫療技術相對落后、前列腺癌早期癥狀不具有特異性等，大部分患者在確診時已經處于中晚期，就算在前列腺癌早期就已經確診，依然有大多數患者于根治術后幾個月就發展至生化復發階段[3]。現在，臨床中沒有一個能夠較為準確的評估前列腺癌診斷、發展狀況與預后的相關標志物。諸多文獻顯示，惡性腫瘤同炎癥息息相關，慢性炎癥通常會造成細胞于分子水平方面發生變化，進而引發腫瘤[4-6]。全身炎癥反應可使循環血白細胞出現變化，相關文獻顯示，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)能夠有效反映機體炎癥變化[7]。近幾年，相關文獻指出，NLR 能夠準確評估人體抗腫瘤免疫同腫瘤炎癥反應間的關系，同諸多惡性腫瘤的預后相關[8]。基于此，本研究旨在探討前列腺癌根治術前NLR、LMR 水平變化及其對預后的評估價值，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013 年1 月至2020年12月在陜西省人民醫院泌尿外科行前列腺癌根治術的124例患者的臨床資料。納入標準：(1)符合相關診斷標準[9]，且通過病理學確診；(2)符合手術指征，且均進行前列腺癌根治術；(3)臨床資料完整；(4)年齡＞55歲。排除標準：(1)合并血液系統疾病；(2)有化療、放療、內分泌治療史；(3)確診前有重大感染或外傷者；(4)合并休克、急性感染性、其他腫瘤、器官衰竭等疾病。患者年齡56～87 歲，平均(68.26±10.43)歲；體質量指數19.25～25.30 kg/m2，平均(22.75±2.83)kg/m2；NLR 1.19～62.11，平均(4.71±1.27)；LMR 0.89～39.08，平均(2.83±0.52)；Gleason 評分不足8 分57 例、≥8 分67 例；TNM Ⅱ期51例、Ⅲ～Ⅳ期73 例；術前前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)1.32～55.0 ng/mL，平均(35.26±9.39) ng/mL；合并高血壓48 例、糖尿病32 例、飲酒史39例、吸煙史79例。

1.2 研究方法 (1)一般資料收集：所有患者均通過病歷收集年齡、體質量指數、高血壓、糖尿病、飲酒史、吸煙史、TNM 分期、Gleason 評分、術前PSA、術后切緣等。(2)NLR、LMR 計算：術前，所有患者于空腹狀態下采集2 mL空腹靜脈血，使用乙二胺四乙酸二鉀進行抗凝，并于30 min內使用深圳邁瑞公司生產的全自動血液分析儀BC-6800 Plus檢測中性粒細胞、單核細胞及淋巴細胞，然后計算NLR、LMR。(3)隨訪：術后所有患者均隨訪2 年，每3 個月進行1 次隨訪，隨訪終點是患者死亡時間或最近一次隨訪時間。無復發生存期(recurrence-free survival，RFS)指的是患者術后到出現生化轉移或復發的時間段。(4)分組：以NLR、LMR 均數為標準，分為高NLR 值組(＞4.77，62 例)、低NLR值組(≤4.77，62例)、高LMR值組(＞2.83，62例)、低LMR值組(≤2.83，62例)。

1.3 統計學方法 應用SPSS20.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，計數資料以例表示，選擇單因素與多因素COX 風險比例模型分析預后指標，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，分析NLR、LMR 對前列腺癌患者預后的預測價值。均以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 前列腺癌患者術后RFS 影響因素的單因素COX 風險比例模型分析 經Cox 風險比例模型分析結果顯示，年齡≥75 歲、合并高血壓、有飲酒史、TNMⅢ～Ⅳ期、Gleason 評分≥8 分、術前PSA、術后切緣、NLR＞4.77、LMR＜2.83 均為術后RFS 的獨立危險因素(P＜0.05)，見表1。

表1 前列腺癌患者術后RFS 影響因素的單因素COX 風險比例模型分析Table 1 Univariate COX proportional risk model analysis of factors affecting postoperative RFS in patients with prostate cancer

2.2 前列腺癌患者術后RFS 影響因素的多因素COX 風險比例模型分析 多因素COX 風險比例模型分析顯示，年齡≥75歲、合并高血壓、有飲酒史、TNMⅢ～Ⅳ期、術前PSA、術后切緣、NLR＞4.77、LMR＜2.83為術后RFS的獨立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 前列腺癌患者術后RFS 影響因素的多因素COX 風險比例模型分析Table 2 Multivariate COX risk proportional model analysis of factors affecting postoperative RFS in patients with prostate cancer

2.3 高NLR組、低NL R組與高LMR組、低LMR組與RFS的關系 高NLR組及低LMR組患者的RFS明顯低于低NLR組與高LMR組患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見圖1、圖2。

圖1 術前NLR與前列腺癌根治術后RFS的關系Figure 1 Relationship between preoperative NLR and RFS after radical resection of prostate cancer

圖2 術前LMR與前列腺癌根治術后RFS的關系Figure 2 Relationship between preoperative LMR and RFS after radical resection of prostate cancer.

3 討論

腫瘤相關炎癥，即全身與(或)局部炎癥，是腫瘤遷移、侵襲、轉移的重要因素，遷移至局部的炎癥細胞會分泌活性氮及活性氧，進而造成上皮細胞正常DNA發生突變[10]。現在，腫瘤生物學已經由“以癌細胞為中心”逐漸轉變成更具包容性的觀念，把癌細胞放于由炎癥免疫細胞、血管細胞、成纖維細胞構成的基質細胞體系中，上述這些細胞一起組成腫瘤微環境。不管是處于慢性炎癥中，還是腫瘤導致的炎癥，對腫瘤微環境的構成，特別是腫瘤與基質細胞的可塑性均有重大影響，且能夠加快腫瘤生長、血管生成、侵襲與轉移的介質及細胞因子。諸多如中性粒細胞、血小板淋巴細胞、急性時相蛋白、白細胞等全身炎癥標志物，已經被證實在惡性腫瘤的治療反應及預后評估中具有重要作用[11]。

中性粒細胞與血小板能合成促血管生成因子，包括彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶、血管內皮生長因子等，這些因子均會參加腫瘤發展[12]。單核細胞為人體中較為重要的殺傷腫瘤的免疫細胞，會分化成腫瘤微環境內的腫瘤巨噬細胞，導致腫瘤增生及復發，加快腫瘤組織血管生成，進而使腫瘤血行轉移與增殖加速[13]。因為淋巴細胞為人體抗腫瘤免疫的重要成員，會抑制人體中惡性細胞增殖，組成免疫屏障，淋巴細胞表達降低提示人體抗腫瘤能力衰退，從而干擾患者預后。此外，腫瘤可以加快機體出現炎性反應，且在加重期間，會使腫瘤細胞擴散、增殖。

NLR、LMR 屬于全身炎癥反應標志物，無需特殊程序就能獲得。相關文獻表明，NLR、LMR 在評估惡性腫瘤預后方面，有一定價值，其中NLR 于前列腺癌篩查中具有重要意義[14-15]。還有文獻顯示，術前NLR升高為小細胞肺癌患者預后不良的獨立危險因素，且NLR 同小細胞肺癌的治療方案也有一定關系[16]。NLR 同彌漫性大B 細胞淋巴瘤的預后也具有一定相關性，為彌漫性大B細胞淋巴瘤患者術后預后評估的簡便的標志物之一[17]。Hutterer 等[18]的文獻顯示，把LMR同食管鱗狀細胞癌、腎細胞癌的術后總生存率進行分析，提示LMR 是術后總生存率的預后重要指標。本次研究結果顯示，NLR、LMR 都與前列腺癌患者的RFS有關。

盡管治療前高NLR、低LMR 水平為前列腺癌患者預后的影響因素，然而NLR、LMR 于腫瘤中的作用機制還不明確，這可能是因為：(1)前列腺癌屬于消耗性的慢性疾病，長時間的惡性消耗會導致患者營養不良，造血功能下降，進而引發血常規參數改變；(2)腫瘤會產生細胞因子，同時分泌腫瘤降解產物，進而導致患者出現全身炎癥，進一步使NLR水平提升、LMR水平降低，但是具體的機制還要進一步探索。

綜上所述，治療前LMR能夠作為前列腺癌患者預后評估的指標，治療前高NLR、低LMR水平的前列腺癌患者的預后較差。