中藥口服結合灌腸治療潰瘍性結腸炎的Meta分析*

榮 越 柳越冬

潰瘍性結腸炎,又叫慢性非特異性潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis,UC),是最常見的一種炎癥性腸病,其主要臨床表現為腹瀉、腹痛、黏液膿血便和里急后重。現在對于此病的病因和發病機制仍不明確,但此病極易重復發病,不易根治,有很大的癌變幾率,是消化系統的一大難題[1]。目前,臨床上使用的最重要的西醫治療方法主要有氨基水楊酸類藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等,大多藥物以抑制炎癥為主。盡管有一定的治療效果,但不具備治療特異性,且服藥后的不良反應也較多。

UC從中醫角度來認識,應當歸屬于“久痢、泄瀉、腸澼”等范疇。中醫對此病的治療方法除了中藥口服外,還可以聯合中藥灌腸進行治療,根據不同患者的癥狀進行辨證,四診合參,療效較好,不良反應小。筆者擬通過Meta分析的方法,對中藥口服結合灌腸治療UC的療效進行系統評價,為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 文獻來源從數據庫中選擇從2013年1月1日—2022年11月11日符合納入標準和排除標準的臨床隨機對照試驗。

1.2 文獻檢索在中國知網(CNKI)醫學數據庫、萬方數據庫、重慶維普(VIP)全文數據庫和PubMed數據庫進行計算機檢索,以2013年1月1日—2022年11月11日為檢索時限。中文關鍵詞或主題詞為“潰瘍性結腸炎”“中藥”“中醫藥”“口服”“灌腸”,檢索式:主題(“潰瘍性結腸炎”)AND主題(“中藥”“中醫藥”“灌腸”);英文關鍵詞或主題詞為“Ulceretive colities”“Traditional Chinese Medicine”“enema”,檢索式同中文數據庫。

1.3 納入標準①符合條件的文獻必須是隨機對照臨床試驗(Randomized controlled trila,RCT),不限制是否利用盲法;②患者必須確診為UC,且患者一般情況異質性低,差異無統計學意義;③治療組使用中藥口服結合灌腸的方法治療,對照組使用西藥MS口服、灌腸、栓劑等給藥方式治療。

1.4 排除標準①綜述、動物實驗、回顧性分析等非隨機對照試驗類型的文獻;②數據不完善或多次發表的文獻。

1.5 文獻篩選與質量評價從數據庫中檢索到的研究,對標題、關鍵詞和摘要進行篩選,之后下載并閱讀全文,根據納入和排除標準排除不合格文獻。使用改良后的Jadad質量評級表對隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出4個方面進行評估。上述過程由2名研究人員同時獨立進行,而后相互核對結果,如有分歧則共同討論結果或征求第3名研究人員的意見。

1.6 統計學方法使用RevMan 5.4統計軟件進行Meta分析。相對危險度(Risk ratio,RR)被用作二分類變量的效果衡量標準,均數差(Mean difference,MD)被用作連續性資料的效果衡量標準,兩者均以95%的可信區間(Confidence interval,CI)計算。根據納入研究的結果進行異質性分析:如果各研究之間沒有異質性(即P>0.05,I2<50%),則采用固定效應模型;如果各研究之間存在異質性(即P<0.05,I2>50%),則采用隨機效應模型。發表性偏倚通過繪制的漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果通過檢索方法,共檢索出1835篇文獻,初步篩選納入文獻76篇,而后閱讀全文,排除非隨機對照試驗、治療組與對照組治療方法不符合納入標準、數據缺失、具有發表性偏倚的文獻,最終納入19篇文獻。

2.2 納入文獻的基本特征納入的19篇文獻[2-20]中,共有患者1513人,其中治療組758人,對照組755人。納入文獻的具體情況見表1。

2.3 納入文獻的質量評價納入文獻的質量評分用改良后Jadad質量評級表進行評估,3篇文獻[4,7,16]評分在3分以上,被認為是高質量文獻,其余16篇文獻評分在3分及以下,被認為是低質量文獻。其中12篇文獻說明具體隨機分組的方法,7篇文獻雖提及隨機分組,但未說明具體方法;1篇文獻[7]提及隨機化隱藏方面,其余文獻均未提及;1篇文獻[4]提及使用雙盲方法,其余文獻均未提及是否使用盲法方面;1篇文獻[7]記錄納入患者撤出與退出情況,其余文獻均未提及。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率19篇文獻[2-20]報告了臨床總有效率,總納入患者1513例,其中治療組758例,對照組755例。P=0.98,I2=0,表明各文獻之間沒有明顯的異質性,故采用固定效應模型分析。合并效應量RR=1.25,95%CI=1.19～1.32,P<0.00001,表示2組之間差異具有統計學意義,從結果可知,中藥口服和灌腸結合治療UC的總體療效要好于美沙拉嗪組。見圖1。

圖1 總有效率Meta分析森林圖

2.4.2 腸鏡下黏膜評分10篇文獻[4,5,7,10-12,15,18-20]報告了治療后腸鏡下黏膜評分,有2篇文獻[10,11]評分標準與其余文獻不同,故剔除數據分析。最終分析的8篇文獻[4,5,7,12,15,18-20],P=0.005,I2=65%,表明研究中存在相當大的異質性,因此在分析中采用了隨機效應模型。MD=-0.44,95%CI=-0.56～-0.33,P<0.00001,意味2組之間差異有統計學意義,表明中藥口服結合中藥灌腸對于UC患者腸道黏膜的改善效果優于美沙拉嗪。見圖2。

圖2 腸鏡下黏膜評分Meta分析森林圖

2.4.3 CRP水平5篇文獻[7,13,14,16,19]對治療后患者的CRP水平,P<0.00001,I2=94%,表明各文獻數據之間有較大的異質性,故采用隨機效應模型分析。MD=-2.72,95%CI=-4.38～-1.06,P=0.001,表明2組之間差異有統計學意義,可認為中藥口服合中藥灌腸能夠更好地緩解腸道炎癥。見圖3。

圖3 CRP水平Meta分析森林圖

2.4.4 安全性評價有12篇文獻[2,4,5,7,10,11,13,15-19]報道了安全性評價,在1篇文獻[11]中,2組均沒有觀察到不良反應,而在其余的研究中,觀察到了惡心和嘔吐、皮疹和發燒等不良反應。對剩余11篇文獻數據進行分析,P=0.79,I2=0,說明各研究之間不具有異質性,故在分析中使用了固定效應模型。RR=0.36,95%CI=0.22～0.58,P<0.0001,提示2組數據差異具有統計學意義,表明美沙拉嗪的不良反應發生概率比中藥口服合中藥灌腸高。見圖4。

圖4 不良反應發生率Meta分析森林圖

2.4.5 發表偏倚分析選擇總有效頻率作為發表偏倚分析的衡量標準,使用總有效頻率繪制的漏斗圖進行分析,以RR值為橫坐標,以logRR值為縱坐標。結果顯示:雖然納入研究的散點分布在直線兩側,但并不完全對稱,這說明納入的文獻存在一定的發表偏倚。見圖5。

圖5 總有效率漏斗圖

3 討論

近年來,隨著人們生活水平的不斷提升,中國患兒的發病人數逐漸增多。UC病情易反復發作,纏綿難愈,需要長期用藥,對患者的生活質量產生很大的影響,并帶來巨大的經濟負擔,對患者的身心健康也產生一定的影響,甚至會引起抑郁癥等精神疾病。臨床上治療UC的常用西藥美沙拉嗪,主要作用于腸道發生病變的黏膜,以控制局部炎癥。由于使用美沙拉嗪對不同患者的治療缺乏特異性,故治療效果差異較大,且長期服藥不良反應較多,經濟負擔較大,臨床整體治療效果并不理想。

中醫古籍中并無UC病名的記載,根據其臨床主要癥狀,可歸屬于“泄瀉、腸澼、痢疾”等病范疇。中醫根據UC的臨床癥狀,辨證為大腸濕熱、脾虛濕蘊、肝郁脾虛、熱毒熾盛、寒熱錯雜、脾腎陽虛以及陰血虧虛7種證型[22]。中醫可以從不同的辨證分型給予對證的湯劑治療,同時配合灌腸、栓劑、針灸、穴位貼敷等中醫外治法,臨床可取得較好的效果。

本次研究共納入19篇隨機對照試驗。經過Meta分析得出結果:中藥口服結合中藥灌腸治療效果優于西藥美沙拉嗪,中藥組在改善腸黏膜、控制炎癥方面效果稍優,并且不良反應較少。且相比美沙拉嗪,中醫治療價格更為經濟實惠,使更多的患者有能力支付長期的治療費用,為患者帶來希望。

在本次研究中,腸鏡下黏膜評分與CRP水平的分析中異質性較高,分析原因如下:①各研究納入患者病情嚴重程度、證型有差異;②各研究使用的中藥口服方和中藥灌腸方治療效果有一定的差距;③評分具有主觀性,各研究的研究人員主觀評分標準不完全一致。

本研究的不足在于:①納入的文獻質量普遍較低。②各文獻選取的結局指標較豐富,部分研究報道了中醫主要癥狀評分、ESR、IL-6、IL-10、TNF等結果,但報道該結局的文獻較少,不能準確分析,故只選取總有效率、腸鏡下黏膜評分、CRP水平、不良反應發生率進行分析。

綜上所述,對比美沙拉嗪,中藥口服結合中藥灌腸臨床療效更好,不良反應更少,經濟實惠。本研究納入文獻質量較低,也說明了現在臨床研究所出現的問題,例如臨床隨機試驗的隨機方法不恰當、試驗未設計單盲或雙盲、試驗未及時記錄試驗對象的脫落等。在以后的試驗中應該多設計隨機、雙盲的高質量文獻。