刺絡放血合度普利尤單抗治療結節性癢疹臨床觀察

陳津津 賀 琪

結節性癢疹(Prurigo nodularis,PN)是慢性癢疹的一種亞型,多由丘疹性癢疹進展而來。是臨床常見但治療相對棘手的慢性、復發性、炎癥性,以侵蝕性結節及頑固性瘙癢為主要特征的皮膚病。通常分布于四肢伸側,因持續搔抓易出現表皮剝失和結痂。

此病常規治療方案不一,療效不佳,給患者帶來極大的身心影響,易造成“搔抓-增厚-搔抓-增厚”的惡性循環,因此此病的治療首先要止癢。刺絡放血是中醫臨床常用的緩解瘙癢和疼痛的手段,常被湖北省中醫院皮膚科應用于多種難治性皮膚病,如PN、局限性神經性皮炎、激素依賴性皮炎、玫瑰痤瘡、復發性單純皰疹等,均可在一定程度上減少瘙癢及疼痛的癥狀,但臨床療效不太穩定。度普利尤單抗是目前全球惟一治療成人中重度特應性皮炎的靶向生物制劑,可以迅速緩解患者的瘙癢癥狀,國內外已有一些文獻報道度普利尤單抗治療 PN 的案例,均取得良好療效,且未見明顯不良反應[1]。因此,試著采用度普利尤單抗聯合刺絡放血的方案治療PN,以期為中西醫結合治療PN提供診療新思路。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料60例PN患者全部為湖北省中醫院皮膚科門診及住院患者(2020年10月1日—2022 年4月30日)。將60例患者隨機分為3組。單用刺絡放血組(A組)20例,男12例,女8例;年齡19～64歲,平均(40.90±13.00)歲;病程3～29年,平均(16.26±6.80)年。單用度普利尤單抗組(B組)20例,男11例,女9例;年齡21～72歲,平均(41.65±15.91)歲;病程8～31年,平均(19.64±7.18)年。度普利尤單抗聯合刺絡放血組(C組) 20例,男6例,女14例;年齡20～73歲,平均(46.90±19.06)歲;病程0.5～32年,平均(15.17±8.58)年。3組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標準納入標準:①入選患者均符合PN診斷標準[2];②皮損未感染;③病程1年以上,本次治療前半年對原有局部和系統藥物治療效果不佳;④年齡18周歲以上,75周歲以下且自愿接受該治療,并簽署治療同意書。排除標準:①合并腫瘤、糖尿病、凝血障礙、肝腎功能不全者;②瘢痕體質及孕期、哺乳期婦女。

1.3 方法A組所有PN患者僅使用中醫刺絡放血治療。具體操作方法如下:患者取合適、舒適體位,充分暴露癢疹結節,鋪治療巾,常規消毒2遍后用11號碳鋼無菌手術刀片(傳統針具針頭粗大,操作不輕便,改用11號無菌手術刀片代替)在每個結節頂部做網格狀劃刺,力度宜輕,動作宜快,見血則止,出血量以自然血流停止為度(《黃帝內經》中有 “見血而止” “出血如豆”的說法)。操作完畢后結節處再次消毒,1周內保持皮損干燥,勿沾水,每2周隨診時刺絡放血1次。B組單獨采用度普利尤單抗(生產廠家:法國賽諾菲生物科技有限公司,批號:S20200017,規格:300 mg)治療,首次2支(600 mg)皮下注射,之后每2周300 mg 皮下注射。C組在刺絡放血基礎上加用度普利尤單聯合抗治療,具體操作方法同A和B組。3組療程均為12周,每2周隨訪1次,總共隨訪12周。每次隨訪時記錄患者的結節大小、結節數量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續時間及DLQI評分并評估臨床療效,沒有患者放棄治療。

1.4 觀察指標以0～3級標準對PN患者的主觀瘙癢程度、瘙癢持續時間、結節數量、結節大小進行評分,4項評分相加為總分。①瘙癢程度:不癢0分,輕度1分,中度2分,重度3分。②瘙癢持續時間:不癢0分,瘙癢≤ 1 h為1分,時間>1 h 不超過12 h為2分,時間超過12 h為3分。③皮損數量:無結節0分,結節1～10個為1分,結節11～20個為2分,結節大于20個為3分。④ 皮損大小:無結節0分,結節直徑≤0.5 cm為1分,0.5 cm<結節直徑≤1.5 cm為2分,結節直徑>1.5 cm為3分[3]。根據皮膚病生活質量指數(DLQI)評估PN 對患者生活質量影響,涵蓋瘙癢、不良情緒、購物、穿著、社交、體育活動、工作、社會關系、睡眠、治療費用等問題。治療前后予以評估,按無、輕度、嚴重、十分嚴重,記錄為0、1、2、3 分。總計0～30分。分數越低說明患者生活質量越優[4]。

1.5 療效判定標準根據《中醫病證診斷療效標準》[5]進行判定。痊愈:皮損全部消退,瘙癢消失;顯效:皮損消退>70%,瘙癢明顯減輕;有效:皮損消退30%～70%,瘙癢有所減輕;無效:皮損消退<30%,瘙癢減輕不明顯。總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 總有效率治療后,B組總有效率高于A組,但差異無統計學意義(χ2=5.037,P=0.169),C組總有效率高于A組和B組,差異有統計學意義(χ2=15.879,P=0.001;χ2=17.701,P=0.001)。見表1。

表1 3組患者總有效率比較 (例,%)

2.2 結節大小 結節數量 主觀瘙癢程度 瘙癢持續時間評分3組治療前的結節大小、結節數量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續時間相比,差異無統計學意義(P>0.05);與同組治療前相比,3組治療后的結節大小、結節數量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續時間均有改善,差異有統計學意義(P<0.05);與A組治療后相比,B組治療后的結節大小、結節數量無明顯減少(P>0.05),但在瘙癢程度、瘙癢持續時間上顯著減輕(P<0.05);與A、B 2組治療后相比,C組治療后的結節大小、結節數量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續時間均有明顯緩解(均P<0.05)。見表2。

表2 3組患者結節大小 結節數量 主觀瘙癢程度 瘙癢持續時間評分比較 (分,

2.3 皮膚病生活質量指數(DLQI)評分治療前,3組的DLQI評分差異無統計學意義(P>0.05);同組治療前后相比,3組的DLQI評分均顯著下降(P<0.05);與A組治療后相比,B組治療后的DLQI評分更低,差異有統計學意義(P<0.05);與A組和B組治療后相比,C組治療后的DLQI評分下降更顯著,差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者DLQI評分比較 (分,

2.4 安全性觀察3組均未出現嚴重的不良反應。治療過程中B組有1例出現結膜炎癥狀,使用妥布霉素滴眼液后癥狀消失,C組出現2例局部結節輕度感染的情況,考慮自身護理不當有關,予以外涂夫西地酸軟膏控制,不影響后續治療。

3 討論

PN的發病可能與蚊蟲叮咬、精神因素、感染、胃腸功能紊亂、內分泌或系統疾病,以及某些炎癥因子、神經傳導或毛囊狀況發生改變有關。目前PN的治療仍未有公認的診療方案推薦,學者們從臨床癥狀和病理機制的角度嘗試了多種治療方案,如免疫調節劑(沙利度胺、環孢素等),系統性神經藥物(加巴噴丁、抗抑郁藥等),局部封閉治療,光療,液氮冷凍等, 均能取得不同的臨床療效。但這些治療仍需充分的證據來證實其有效性及安全性,同時不斷有新的研究探索更多治療方案,例如針對炎癥通路的靶向藥物[6]。

刺絡放血療法是指用三棱針、粗毫針或小尖刀等針具在人體某些特定的部位刺破淺表絡脈放出少量血液以激發經氣、調整陰陽、治療疾病的特殊針刺方法[7]。其給邪氣出路,去宛陳莝,因此在外邪誘發內部因素及局部氣血瘀滯不通的病證中有奇效[8]。癢疹結節通過針尖劃刺導瘀血外出,引邪氣發散,引濕熱下行從而疏通經絡、平衡陰陽、調和氣血,邪去而疾病向愈,瘙癢自除。《素問·湯液醪醴論》云:“平治于權衡,去宛陳莝,微動四極,溫衣繆剌其處,以復其形”。現代醫學研究表明,刺絡放血療法可通過調節炎性因子的表達來減輕炎癥反應,從而使機體的免疫達到平衡;同時還可促使組織細胞再生和修復,從而使皮損消退[9]。閆玉丹[10]研究發現刺絡放血可以減輕瘙癢,其原理按照“神經-內分泌-免疫網絡”學說,一是刺激血管,改善局部微循環;二是組胺、內皮素等炎癥因子隨血液部分排出,從而改善神經的傳導過程,減少致癢因子的釋放從而減輕PN患者的瘙癢。已有學者研究發現局部刺絡放血治療PN便捷有效,且安全性好[11]。本研究發現,A組僅使用刺絡放血治療PN,總有效率可達65%,且無嚴重不良反應發生,這進一步驗證了刺絡放血療法治療PN的臨床價值。

PN的主要組織學特征包括致密角化過度、局灶性角化不全、不規則表皮增生或假上皮瘤增生、真皮炎癥細胞的浸潤和真皮淺層膠原纖維化等[12]。現有研究發現,近一半的PN患者具有特應性易感性,或特應性皮炎作為PN的單一原因或混合源性PN的一個輔助因素,即有2型免疫反應慢性激活的遺傳傾向[13]。目前認為,PN與2型炎癥有關, 與特應性皮炎(Atopic dermatitis,AD)相似,Th2-偏向免疫應答失調是PN發病機制的核心,包括IL-31、IL-4、IL-17等的表達上調[14]。2型炎癥因子可增強對瘙癢原(如組胺)的反應;IL-4和IL-13可直接激活瘙癢感受器導致神經致敏化,誘導慢性瘙癢[15]。瘙癢報警蛋白TSLP和骨膜素均在PN皮膚中高表達,可能通過前饋放大環機制促進瘙癢-抓撓循環神經元敏化使瘙癢-搔抓循環持續,2型細胞因子(如IL-4、IL-13和IL-31)的產生增加進一步導致皮膚瘙癢和皮膚炎癥,導致PN皮膚表現的產生[14]。有研究發現,在IL-4誘導的變化中,纖連蛋白的抑制嚴重損害了人角質形成細胞傷口反應,延遲表皮愈合,導致皮膚屏障功能障礙[16],IL-4和IL-13下游信號通路在PN皮損中出現顯著激活[17],因此靶向阻斷IL-4和IL-13信號轉導可能是治療PN的一種選擇。度普利尤單抗可與IL-4Rα亞單位結合來抑制IL-4和IL-13信號及下游的信號轉導[18],推測其通過抑制2型炎癥因子或下游的信號轉導、減少某些瘙癢原的反應、減輕皮膚炎癥等機制對PN患者的瘙癢起到緩解作用,應是治療PN的潛在靶向制劑。迄今已有真實數據證實該藥治療PN有效[1],這是此次將該藥應用于PN的依據。本研究的觀察結果發現度普利尤單抗確可緩解PN患者的瘙癢,減輕其瘙癢程度,亦可改善其皮損,從而能提高患者的生活質量。但在改善其結節大小和數量上,度普利尤單抗組與刺絡放血組的療效差異無統計學意義。

本研究的結果還顯示,與刺絡放血組和度普利尤單抗組相比,刺絡放血聯合度普利尤單抗治療組在改善PN患者的主觀瘙癢程度、瘙癢持續時間、結節大小和數量上均有更大的優勢,且在觀察過程中沒有出現嚴重不良事件。而患者的不良情緒、睡眠等改善后,又提高了生活質量,使DLQI評分進一步下降。研究結果提示,刺絡放血療法聯合度普利尤單抗安全、有效,為中西醫結合治療PN提供了新的思考方向和試驗依據。

本次研究的不足之處在于隨訪時間尚短,樣本數量有待增多,也需進一步試驗探討該療法治療PN的具體療效和作用機制。將繼續隨訪及繼續觀察長期療效及安全性,進行更深入的相關理論研究。