四妙散加味內服聯合黃藥膏外用治療急性痛風性關節炎的臨床效果研究

曹會波 周彩彩 吳杰 郭立民 高潔 錢冬梅 王軍 張宇 黃蕾 徐婷 丁麗李圣平 張國平 張利紅 盛寶軍 胡家龍

痛風性關節炎是由于長期高尿酸血癥致使尿酸鹽逐漸沉積于關節囊、滑囊、軟骨、骨質等組織中引發關節炎癥及病損的一類綜合性代謝障礙疾病［1］。根據發病的程度將疾病分為急性期、間歇期、慢性期, 其臨床表現均有不同。急性期呈現關節紅腫熱痛, 撕裂樣、刀割樣劇痛；慢性期患者存在炎癥反復發作, 關節處易贅生多發結節, 甚至潰破, 破壞骨質出現行動障礙, 兩者均可引發痛風性腎病、糖尿病、高血壓等諸多疾病［2］。相關研究表明痛風性關節炎的患病率正在逐年上升, 就性別而言, 其中男性患病率高于女性；就區域而言, 農村地區高于城市地區, 沿海地區高于內陸地區, 內陸高山地區高于其他地區［3,4］。近些年, 人民生活物質水平逐年提升, 營養物質的攝入整體偏于富集, 痛風性關節炎的患病人群呈年輕化趨向。中國高尿酸血癥(HUA)的總體患病率為13.3%, 且痛風性關節炎還與心血管類疾病、糖代謝類疾病和慢性腎病等患病率呈正相關性［5,6］。目前西醫主要治療為止痛藥加激素, 胃腸道反應等副作用比較大。中醫藥具有簡、驗、便、廉的優勢, 對痛風性關節炎疾病認識深刻, 實踐經驗豐富, 方藥多樣, 療效顯著。作者以四妙散加味內服聯合黃藥膏外用配合西醫治療急性痛風性關節炎效果頗佳, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年3 月～2022 年6 月于參研單位住院的84 例急性痛風性關節炎患者為研究對象,隨機分為觀察組及對照組, 各42 例。觀察組男32 例,女10 例；年齡20～70 歲, 平均年齡42 歲；病變部位：第1 跖趾關節20 例, 足踝關節12 例, 其他關節10 例。對照組男30 例, 女12 例；年齡28～68 歲, 平均年齡44 歲；病變部位：第1 跖趾關節21 例, 足踝關節13 例,其他關節8 例。兩組患者的性別、年齡、病變部位等一般資料比較, 差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)［7］。中醫診療標準：痹證(熱痹),證型：濕熱瘀毒［8］。

1.2.2 納入標準 ①首次發作痛風性關節炎或慢性痛風急性發作期關節炎；②年齡18～70 歲；③入組前1 個月未參加其他干預性的臨床研究；④自愿配合觀察完成隨訪問答。

1.2.3 排除標準 ①類風濕性關節炎等其他類型關節炎；②年齡<18 歲或>70 歲；③入組前1 個月有參加其他干預性的臨床研究；④未完成療程, 或中途失訪者；⑤認知功能障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予西藥常規治療。給予患者生活方式干預, 足量非甾體抗炎藥、糖皮質激素、堿化尿液、胃黏膜保護劑等。14 d 為1 個療程, 治療1 個療程。

1.3.2 觀察組 在西藥常規治療的基礎上加四妙散加味內服聯合自制黃藥膏外用。四妙散基礎方：炒蒼術18 g, 炒黃柏15 g, 生薏苡仁30 g, 川牛膝30 g, 金銀花18 g, 酒烏梢蛇12 g。上肢腫痛加羌活、姜黃各12 g；下肢腫痛加獨活12 g、木瓜30 g；多關節紅腫熱痛明顯者加忍冬藤30 g、赤芍15 g、白芍30 g、生甘草5 g。水煎服, 1 劑/d。外用自制黃藥膏組成：黃連、土茯苓各12 g, 蜂蠟8 g, 冰片2 g, 制合成軟膏, 2 g/次, 外涂患處, 4～6 h 給藥1 次。14 d 為1 個療程, 治療1 個療程。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 比較兩組治療效果 參照《中醫病證診斷療效標準》［9］, 結合中醫證候積分, 綜合療效評定。治愈：癥狀消失, 70%≤中醫證候積分減少<90%, 實驗室指標正常；好轉：關節腫痛癥狀消減, 30%≤中醫證候積分減少<70%, 實驗室指標改善；未愈：癥狀未減輕,中醫證候積分癥狀減少<30%, 實驗室指標檢查無改善。總好轉率=(治愈+好轉)/總例數×100%。

1.4.2 比較兩組治療前后的中醫證候積分 輕度：中醫證候積分≤11 分；中度：中醫證候積分12～21 分；重度：中醫證候積分≥22 分。積分越低, 病情越輕。

1.4.3 比較兩組不良反應發生情況 不良反應包括頭痛、惡心、腹瀉、失眠、嘔吐。

1.5 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組患者的總好轉率高于對照組, 差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較(n, %)

2.2 兩組治療前后的中醫證候積分比較 治療前, 兩組中醫證候積分比較, 差異無統計學意義(P>0.05)；治療后, 兩組中醫證候積分均低于本組治療前, 且觀察組的中醫證候積分(4.53±1.17)分低于對照組的(8.80±1.79)分, 差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的中醫證候積分比較( ±s, 分)

表2 兩組治療前后的中醫證候積分比較( ±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數 治療前 治療后對照組 42 29.27±1.66 8.80±1.79a觀察組 42 29.83±1.67 4.53±1.17ab t 1.541 12.941 P 0.127 0.000

2.3 兩組不良反應發生情況比較 觀察組不良反應發生率為19.05%, 低于對照組的42.86%, 差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較(n, %)

3 討論

目前痛風性關節炎的病因尚未完全闡明, 多數學者認為是由于長期嘌呤代謝障礙、血尿酸增高引起。單鈉尿酸鹽 (monosodium urate, MSU) 晶體沉積于關節內同局部微環境相互作用使得固有免疫的巨噬細胞(macrophages, mΦ)被激活, mΦ 傾向于表達M1 促炎表型CD86釋放中性粒細胞活化及趨化因子等誘導關節間隙發生炎癥反應［10］。MSU 可激活NOD 樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體, 通過NLRP3 炎癥通路激活半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)產生白細胞介素-1β(IL-1β)炎性因子［11］, 從而使得NLRP3 在痛風性關節炎中起到致炎作用, 患者則出現紅、腫、熱、痛關節類病變。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)［12］作為核轉錄因子可高表達于多種免疫活性細胞, 促進肝X 受體-α(liver Xreceptors-α, LXR-α)和三磷酸腺苷(ATP)結合盒轉運體A1/G1(ATP-binding cassette transporter A1/G1, ABCA1/G1)表達, 抑制MSU 誘導的炎性介質釋放起到緩解痛風性關節炎關節炎癥反應。Toll 樣受體(TLR)/ 髓樣分化因子88(MyD88)信號通路［13］在痛風性關節炎發生進展中起到一定作用, 通路中核因子κB(NF-κB)被活化則啟動相關轉錄因子,促進炎癥因子發揮炎癥反應。而急性期MSU 可激活TLR, 使MyD88 的C 端與TLR 形成復合物, 進而促使NF-κB 激活。痛風性關節炎急性期西醫多予以抗炎止痛處理, 緩解期多口服促進尿酸排泄的藥物或抑制尿酸生成的藥物, 能取得較好的效果, 但也存在病情反復的情況。該疾病易反復, 時常會在急性期和緩解期交替發作形成慢性狀態。而且病變的關節部位會出現不同程度的損傷, 影響著患者的日常生活, 相關機制的研究有利新藥物的開發和研究。

痛風性關節炎屬于中醫的“痹證”、“痛痹”、“歷節”、“白虎歷節”范疇, 與濕熱、血瘀、痰濕密切相關, 多因先天稟賦不足或飲食不節, 致脾氣不足, 脾失健運, 運化失司, 四肢筋脈關節失于濡養, 易受風寒濕邪氣侵擾, 濕濁內生, 郁久化熱化瘀, 濕熱毒濁瘀血流注關節, 氣血閉阻, 伏而發病［14］。痛風性關節炎多以血熱為本, 感受風寒濕邪為標, 屬本虛標實之證, 可立清熱利濕之法, 以緩解其病癥。四妙散是常有的清熱利濕方劑, 該方［15］出自清代張秉成著的《成方便讀》,是在朱丹溪二妙散(蒼術、黃柏)的基礎上加薏苡仁、牛膝而成。本研究所謂四妙散加味是四妙散基礎上再加上金銀花、烏梢蛇。方中蒼術健脾、燥濕, 黃柏清熱燥濕, 瀉火解毒共為君藥；川牛膝活血化瘀, 薏苡仁利濕滲水、健脾止瀉共為臣藥；金銀花清熱解毒, 酒烏梢蛇通經絡、透關節共為佐藥, 并隨證加羌活、獨活、忍冬藤等為使藥。全方共奏清熱解毒、燥濕活血、通絡消腫之效。加上外涂黃藥膏直達病所, 內外結合, 迅速緩解病變處紅腫熱痛癥狀, 收效雖捷, 理在其中。

蒼術主要含有糖苷類、揮發油類、有機酸類等多種化學成分, 在抗炎、調節免疫、抗氧化等方面均有明顯療效［16］。有研究發現蒼術［17］可有效降低雨蛙肽引起的細胞內葡萄糖調節蛋白78(GRP78)的表達, 調控NF-κB 核轉移, 起到抗炎作用。林浩等［18］通過黃柏不同炮制方法前后比較大鼠關節炎變化情況發現,黃柏生品、鹽炒、酒制、炭化均可有效改善大鼠關節炎,但酒制效果較為明顯。這可能因經酒制后黃柏的抗炎物質能有效清除氧自由基, 發揮較強的抗痛風性關節炎作用［19］。莫美玲等［20］通過數據分析發現“薏苡仁-蒼術”對于痛風性關節炎的作用靶點近1572 個, 多集中在晚期搪基化終產物及其受體(AGE-RAGE)、白細胞介素-17(IL-17)、TLR 信號通路, 通過調節炎癥反應、免疫機制發揮“異病同治”作用。岳靜等［21］研究發現薏苡仁中的蛋白和揮發油成分可有效緩解大鼠足的腫脹和疼痛, 具體的機制則有待深入研究。張明發等［22］研究表明薏苡仁素可抑制前列腺素、一氧化氮和相關炎癥因子, 緩解疼痛和炎癥反應。劉雙晶等［23］通過高效液相色譜-質譜聯合的代謝組學技術探討牛膝在治療關節炎方面的機制, 最終在大鼠的尿液和血清中篩選了28 個相關的生物標志物。

徐丹等［24］運用加味四妙湯聯合雙氯芬酸鈉治療濕熱痹阻型痛風性關節炎, 研究顯示, 結合組的總有效率顯著高于西藥組, 且尿酸和C 反應蛋白改善較為明顯。林伯龍［25］對痛風性關節炎患者采用四妙散加減聯合熏洗治療, 對照組采用常規治療, 觀察組在對照組基礎上加用熏洗。通過隨機分組比較發現, 中藥熏洗可促進機體微循環, 在改善新陳代謝同時減少炎癥產物堆積, 觀察組的癥狀改善情況明顯優于對照組, 說明加味四妙散熏洗對痛風性關節炎有明確的預防和治療作用。郭鴻玲等［26］對急性期和間歇期患者進行中、西醫臨床研究, 結果顯示, 治療組疼痛緩解時間明顯縮短, 且尿酸改善較快, 總有效率高于對照組。邱淑玲等［27］運用四妙散加減聯合布洛芬治療痛風性關節炎,治療前后10 d 比較發現, 治療組在改善患者臨床腫痛癥狀方面較為明顯, 且血尿酸水平下降。宋蕾［28］臨床運用四妙散發現可以通過改善高尿酸血癥狀態, 從而緩解痛風性關節炎的關節腫脹程度。彭靜怡等［29］研究發現, 四妙散可通過抑制Janus 激酶2/信號轉導子與激活轉錄子3(JAK2/STAT3)通路釋放炎癥因子來降低破骨細胞的分化。

綜上所述, 四妙散加味聯合外用自制黃藥膏可顯著改善急性痛風性關節炎療效, 較單純西藥有明顯優勢, 且不良反應發生發率低, 顯示了減毒增效的作用,有良好的社會和經濟效益, 值得臨床進一步推廣應用。