伊布替尼治療慢性淋巴細胞白血病的有效性與安全性觀察

王玉茹

慢性淋巴細胞白血病是一種惡性腫瘤, 以成熟B 淋巴細胞惡性增殖為特征, 疾病發作進展緩慢, 有一個慢性的、惰性的過程, 疾病發作后常見的臨床表現為肝、脾、淋巴結腫大, 隨著疾病的發展及惡化, 到晚期階段可出現血小板減少、進行性貧血、骨髓衰竭等［1］。有研究結果顯示［2］, 該疾病的發病率在所有血液系統惡性腫瘤中約占11%。患者發病后若未及時給予針對性治療會嚴重危及患者生命安全。以往關于慢性淋巴細胞白血病的治療方法是基于嘌呤類似物或烷化劑的化學療法, 但療效不佳［3］。隨著對慢性淋巴細胞白血病發病機制研究的不斷深入, 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑在慢性淋巴細胞白血病的靶向治療中優勢逐漸顯現,可以幫助患者更好地改善預后。伊布替尼為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑, 對布魯頓酪氨酸激酶的酶活性具有抑制作用, 是細胞因子受體、B 細胞抗原受體通路的信號分子, 對慢性淋巴細胞白血病抑制具有積極意義［4］。本文主要是對72 例慢性淋巴細胞白血病患者進行分析, 對上述治療措施的可行性進行評估, 旨在幫助患者實現最佳預后, 為后續相關治療工作提供科學依據, 具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究在院倫理委員會批準下實施。以2020 年3 月25 日～2021 年3 月25 日本院收治的72 例慢性淋巴細胞白血病患者為研究對象, 按隨機數字表法分為研究組與對照組, 每組36 例。研究組年齡30～80 歲, 平均年齡(55.22±8.42)歲；男20 例, 女16 例。對照組年齡32～77 歲, 平均年齡(55.18±7.80)歲；男22 例, 女14 例。兩組患者的一般資料比較, 差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

納入標準：①入選患者均確診為慢性淋巴細胞白血病；②符合化療相關指征；③臨床資料完整；④患者及家屬均自愿配合, 保持知情態度, 并簽署入組同意書。排除標準：①抵觸參加此項研究者；②嚴重臟器(肝、腎、骨髓等)病變者；③感染未控制者；④依從性差者；⑤意識、智力、語言障礙者；⑥對本次研究藥物過敏者；⑦嚴重肝腎功能損害、心臟疾病者；⑧精神疾病者；⑨凝血功能異常者；⑩妊娠或哺乳期婦女；11血液、自身免疫性疾病者；12合并其他惡性腫瘤者。

1.2 方法 對照組患者實施氟達拉濱+環磷酰胺化療治療：給予靜脈滴注磷酸氟達拉濱片(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司, 注冊證號H20080009, 規格：50 mg)25 mg/(m2·d), 第1～3 天給藥；靜脈滴注注射用環磷酰胺(山西普德藥業有限公司, 國藥準字H14023686, 規格：0.2 g) 250 mg/(m2·d), 第1～3 天給藥。1 個療程為28 d, 觀察患者治療6 個療程后的臨床效果。同時, 對患者病情狀況進行分析, 隨后結合患者實際給予水化、堿化、必要支持治療。

研究組患者實施伊布替尼治療：伊布替尼(Catalent CTS LLC, 注冊證號H20181066, 規格：140 mg×90 粒)420 mg/次, 1 次/d。用藥后, 對患者血常規、肝腎功能、不良反應情況進行監測, 最佳間隔時間為2 周。對患者實際狀況進行分析, 適當調整藥物劑量, 根據美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準, 當出現以下情況時中斷用藥：不良事件評價標準分級≥3 級的血液學毒性；不良事件評價標準分級≥3 級的有感染或發熱癥狀的中性粒細胞減少癥；不良事件評價標準分級≥3 級的非血液學不良反應。停藥后, 不良反應癥狀減輕至1級或消失時, 口服伊布替尼420 mg/次, 1次/d。恢復劑量后如再次出現不良反應, 減量至280 mg/次,1 次/d, 繼續服用；若減少劑量后不良反應仍持續, 再次減量至140 mg/次, 1 次/d；若不良反應仍持續出現或復發, 則停藥。

1.3 觀察指標及判定標準 對比兩組患者治療前后體能狀態評分、臨床毒副反應發生情況及治療效果。

1.3.1 對比兩組患者治療前后體能狀態評分 主要通過美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分標準實施評估,將患者的活動狀態分為0～5 級共6 級, 評分分別為0～5 分, 其中0 級：活動能力完全正常；1 級：能自由走動及從事輕體力活動；2 級：喪失工作能力, 但能自由走動及生活自理；3 級：日間一半以上時間臥床, 生活部分自理；4 級：生活不能自理, 臥床不起；5 級：死亡。分數越高, 表示體能狀態越差。

1.3.2 對比兩組患者臨床毒副反應發生情況 包括腎功能損害、消化道不良反應、肝功能損害, 計算毒副反應發生率。

1.3.3 對比兩組患者治療效果 判定標準：顯效：骨髓增生正常, 無肝脾及淋巴結腫大, 血紅蛋白>110 g/L,外周血血小板>100×109/L, 外周血淋巴細胞絕對值<4×109/L；有效：上述指標狀況顯著改善；無效：上述指標狀況無變化甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后體能狀態評分對比 治療前,兩組體能狀態評分對比, 差異無統計學意義(P>0.05)；治療后, 研究組體能狀態評分低于對照組, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后體能狀態評分對比( ±s, 分)

表1 兩組患者治療前后體能狀態評分對比( ±s, 分)

注：與對照組對比, aP<0.05

組別 例數 治療前 治療后研究組 36 3.92±1.34 2.55±1.24a對照組 36 3.98±1.26 3.25±1.33 t 0.1957 2.3098 P 0.8454 0.0239

2.2 兩組患者治療效果對比 研究組治療總有效率為97.22%, 高于對照組的80.56%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果對比［n(%)］

2.3 兩組患者臨床毒副反應發生情況對比 研究組臨床毒副反應發生率為19.44%, 低于對照組的44.44%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

慢性淋巴細胞白血病是一種淋巴組織增生性疾病,由白血病細胞不受控制的增殖和受阻的凋亡引起, 其特征是淋巴結、骨髓、外周血中成熟的CD5+B 淋巴細胞擴增。盡管該病在中國的發病率較低, 但近年來受多種因素的影響導致其發病率呈上升趨勢［5］。大多數患者病程緩慢, 其臨床表現高度異質, 少數患者進展迅速。對于本病的治療, 臨床上有多種藥物和方法, 如利妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氟達拉濱等嘌呤類似物、糖皮質激素等烷化劑單獨化療或聯合化學免疫治療、干細胞移植等［6,7］。

慢性淋巴細胞白血病的預后差異很大, 部分患者進展緩慢, 而部分患者在積極治療后, 生存期較短, 仍表現出快速的組織學進展或轉化［8,9］。慢性淋巴細胞白血病曾用基于嘌呤類似物、烷化劑的化學療法進行治療。由于多數老年患者伴有基礎疾病, 對聯合化療的耐受性較差, 無進展生存期、總生存期較短, 導致總體緩解率較低, 不利于疾病預后。臨床研究結果顯示, 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑在疾病治療中優勢顯著, 伊布替尼作為一種不可逆的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑, 可與布魯頓酪氨酸激酶抑制劑活性中心的半胱氨酸殘基共價結合, 使布魯頓酪氨酸激酶抑制劑失活, 抑制酪氨酸磷酸化, 有效抑制B 細胞的惡性增殖［10,11］。

化療是治療慢性淋巴細胞白血病的主要手段, 但化療常引起骨髓抑制、心腎毒性、乏力、食欲不振、嘔吐等不良反應, 嚴重者身體能量下降, 對患者生活質量、機體健康, 甚至生命安全均產生嚴重威脅［12］。臨床研究結果顯示［13］, 靶向治療對生物活性物質的量幾乎沒有影響, 對疾病預后具有積極意義。本文研究結果顯示, 治療后, 研究組體能狀態評分(2.55±1.24)分低于對照組的(3.25±1.33)分, 差異有統計學意義(P<0.05)。研究組治療總有效率為97.22%, 高于對照組的80.56%, 差異有統計學意義(P<0.05)。研究組臨床毒副反應發生率為19.44%, 低于對照組的44.44%,差異有統計學意義(P<0.05)。由此分析結果顯示, 伊布替尼在疾病治療中優勢顯著, 與氟達拉濱+環磷酰胺化療治療相比安全性更高, 可以抑制毒副反應, 對疾病預后具有積極意義。分析其原因：伊布替尼是布魯頓酪氨酸激酶抑制劑, 該抑制劑主要是通過激活B 細胞表面受體實現B 細胞趨化、粘附、遷移的重要途徑［14］。伊布替尼可抑制細胞遷移和基底粘附、惡性B 細胞的增殖和存活。伊布替尼抑制TYR-223 的自磷酸化, 降低抗凋亡蛋白B 細胞淋巴瘤-xL(Bcl-xL)、髓樣細胞白血病-1(Mcl-1)、Bcl-2 的表達, 共同誘導細胞凋亡。研究表明, 該藥可降低CD38、趨化因子受體4(CXCR4)、細胞核增值抗原(Ki-67)、激酶樣內質網激酶(pERK)的量, 增加患者外周血CD19+和CD5+, 減少細胞因子Ni-10、趨化因子pBTK、pATK 的分泌。

綜上所述, 伊布替尼在慢性淋巴細胞白血病治療中療效顯著, 具有安全性好、不良反應小、耐受性佳的優勢, 對患者生存預后具有積極意義, 各院可結合患者實際狀況進行分析, 對患者實施針對性治療, 幫助患者實現最佳治療及預后。