乳腺癌的病理診斷知多少

杜曉敏

乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，位居女性癌癥首位。通過定期體查、早期診斷、規范化治療，可有效提高乳腺癌患者的生存率。

臨床檢查發現病灶，需要進行穿刺或局部切除，將標本送病理科判斷是否為乳腺癌。如確定為乳腺癌，會根據患者年齡、是否生育、疾病程度等決定手術方式，最后形成一張完整的病理報告，明確后續治療方案。臨床又是如何進行乳腺癌病理診斷的呢？

乳腺癌的病理分型及相關特點

乳腺癌分為乳腺原位癌、微小浸潤性癌和浸潤性癌。原位癌是一組異質性病變，包括導管原位癌和小葉原位癌，共同特征是腫瘤性上皮細胞局限于乳腺導管-小葉系統內，未突破基底膜，但臨床表現、組織學特征、生物學標記物、遺傳學改變以及生物學行為各不相同。導管原位癌的治療目的是完全去除病變，防止局部復發，尤其是防止進展為浸潤性癌。微小浸潤性癌是癌細胞突破導管-小葉系統的基底膜浸潤到周圍臨近組織，但浸潤灶最大徑≤0.1 cm，符合這個定義的病變分期為T1mic。當有多個微小浸潤灶時，病理醫生應確定病灶的數量和大小，包括最大病灶，但不能將所有病灶相加作為腫瘤大小。所有微小浸潤性癌都應檢測ER、PR、HER2的免疫組化染色。然而，重新切片檢測這些生物標記物時，可能不再出現微小浸潤病灶。如出現這種情況，應當報告導管原位癌免疫組化染色結果，并作為微小浸潤灶檢測結果的替代物。高達14%的微小浸潤性癌患者可有前哨淋巴結累及，而所累及的前哨淋巴結常為微小轉移或孤立性腫瘤細胞。盡管一些研究表明，伴有微小浸潤性癌患者的無病生存率和總生存率與相同病變大小和分級的導管原位癌相似，但也有其他研究發現，微小浸潤性癌的臨床結局介于單純導管原位癌和明顯浸潤性癌之間。在實際工作中，因取材有限會導致部分導管原位癌患者存在未檢出的微小浸潤性癌，因而，對于大范圍的導管原位癌伴或不伴微小浸潤性癌的處理原則應當相同，均應包括前哨淋巴結活檢。

由于導管原位癌的多種形態可被誤認為微小浸潤性癌，因此在導管原位癌為主的病變中可能難以識別微小浸潤性癌，這些相似病變包括：（1）導管原位癌累及小葉；（2）病變導管的分支；（3）受累導管或腺泡因纖維化而扭曲；（4）炎癥導致病變導管或腺泡結構不清；（5）擠壓現象；（6）燒灼影響；（7）標本處理或先前穿刺操作造成的導管原位癌細胞進入周圍間質或脂肪組織內，即人工假象造成的上皮移位；（8）導管原位癌累及良性硬化性病變，如放射狀瘢痕、復雜性硬化性腺病和硬化性腺病。對于有問題的病例，多切片可能有助于確定病變性質。許多病例應用免疫染色標記腫瘤周圍肌上皮，觀察肌上皮層是否存在，對區分真正的微小浸潤或其疑似病變非常有價值。

浸潤性乳腺癌包括一組異質性病變，大多數為腺癌。根據腫瘤的生長方式和細胞學特征進行組織學分類，仍然是浸潤性乳腺癌分類的基礎。浸潤性導管癌是浸潤性乳腺癌中最常見的類型，占70%～75%，包括組織學特征和臨床預后均不相同的一組腫瘤。由于沒有足夠的組織學特點，無法歸入任何一種特殊類型癌。因此，WHO分類將其定義為非特殊類型浸潤性癌，鏡下表現具有高度的異質性，即腫瘤的生長方式、細胞學特征、核分裂象、促結締組織反應性間質以及伴隨的導管原位癌范圍等均有差異，同一病例內可見多種組織學特征，腫瘤細胞可排列成腺樣、大小不等的巢狀、索狀和小梁狀或實性片狀，部分病例可見局灶性壞死灶。在細胞學上，腫瘤細胞從輕微不同于正常乳腺上皮細胞到明顯的細胞多形性和核異型性，核分裂像可從無到非常明顯。根據腺腔形成、核異型性和核分裂像聯合進行組織學分級，是重要的預后因素。部分病例促結締組織增生性間質可從不明顯到極少；相反，在譜系的另一端，有些腫瘤顯示非常明顯的促結締組織反應性間質增生，以至于腫瘤細胞僅占病變的極少部分。同樣，有些浸潤性導管癌沒有導管原位癌成分，而有些病例導管原位癌是腫瘤的主要成分。浸潤性導管癌鏡下邊緣可為浸潤性、推擠性、有邊界或混合性。由于浸潤性導管癌組織學異質性大，其預后也有較大差異，并與多種因素有關。浸潤性導管癌的診斷是排除性診斷，組織學特征不足以歸入任何一種特殊類型癌。乳腺特殊類型癌包括浸潤性小葉癌、小管癌、性篩狀癌、黏液癌、具有髓樣特征的癌、浸潤性微乳頭狀癌、化生性癌、腺樣囊性癌、伴有神經內分泌特征的浸潤性癌、伴大汗腺分化的癌、浸潤性乳頭狀癌、炎性癌。另有雜類少見的浸潤性乳腺癌，如分泌性癌、伴破骨細胞樣巨細胞的浸潤性癌、富含脂質的癌和富含糖原的癌、多形性癌、伴絨癌特征的浸潤性癌、黏液性囊腺癌等。

乳腺癌病理診斷的部分重要指標

對于乳腺癌的病理診斷，一些指標很重要，包括組織形態學特征、細胞學特征、生物學標志物、組織學分級等。

組織形態學特征

乳腺癌的組織形態學特征是診斷的基礎。病理醫生通過顯微鏡觀察癌組織的形態學特點確定是否為乳腺癌以及癌的分型（如浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌等）、細胞核形態學特征（如核分裂象、核大小、核仁形態等），以及腫瘤的浸潤程度（如腫瘤浸潤到淋巴管或血管）等。

細胞學特征

乳腺癌的細胞學特征包括細胞大小、形狀、核分裂象、核漿比、胞質特征等，關乎腫瘤的分型和判斷預后。

生物學標志物

這是乳腺癌診斷中的重要指標，常見的包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）和Ki-67（增值指數）等，對于確定治療方案和預后評估至關重要。

組織學分級

目前，臨床應用最廣泛的是諾丁漢聯合組織學分級系統。該系統將腺管形成、核級別和核分裂計數的程度分別評分（1～3分）；然后將3項評分相加得到總分（3～9分）；總分3～5分的腫瘤為1級，6～7分為2級，8～9分為3級。其中，3級腫瘤遠處轉移的風險最高、預后最差。

淋巴結轉移

病理學檢查可以確定腫瘤是否轉移到淋巴結以及轉移程度，對乳腺癌患者的治療和預后都有重要影響。

分子分型

根據乳腺癌基因表達譜的研究，已經鑒別出幾種主要的乳腺癌亞型。其中，最有特征性的幾種亞型命名為管腔A型、管腔B型、HER2型和基底樣型。分子分型可以進一步細分乳腺癌的亞型，并為個體化治療提供重要依據。

基因突變檢測

部分乳腺癌患者存在特定的基因突變，如BRCA1和BRCA2等。基因突變檢測可以幫助確定患者的遺傳風險，指導治療和預后評估。同時其他與乳腺癌相關的基因突變，如TP53、PIK3CA等，也可通過分子生物學技術進行檢測。

通過綜合上述的組織形態學特征、細胞學特征、組織學分級、腫瘤大小、生物學標志物、免疫組化指標、淋巴結轉移、分子分型以及基因突變檢測等，可以提供準確的乳腺癌診斷，并為制定個體化的治療方案和預后評估提供重要依據。