54 例鼻部淋巴瘤的回顧性分析

吳嬌嬌 陳 瑩 朱洪源 吳國民 謝靜靜 鄭立榮

鼻部淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤較為多見，依據組織免疫分型可分為B 細胞、T 細胞和自然殺傷（NK）/T 細胞3 種類型。亞洲人原發鼻部淋巴瘤中，NK/T 細胞型發病率較多見，是一種惡性程度極高，破壞性極強的惡性腫瘤，早期明確診斷對疾病的預后極其重要[1]。該病臨床表現無明顯特異性，多以鼻塞、膿涕、嗅覺減退等癥狀前來就診，不易與其他疾病鑒別。若患者就診時處于疾病的早期，腫瘤破壞不明顯，誤診率較高[2]。部分研究認為，誤診可能與其首發癥狀的非特異性有關[3-4]。筆者分析54 例經病理證實鼻部淋巴瘤的臨床及鼻內鏡表現，探討其臨床特征，以期提高診斷準確率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集浙江省臺州醫院耳鼻咽喉科2010 年1 月至2020 年9 月經病理證實鼻部淋巴瘤患者54 例，其中男42 例，女12 例，男女比例3.5∶1，年齡45～83 歲，中位年齡60 歲。病程30～1095 d，平均257 d。所有患者經病理證實為鼻部淋巴瘤，腫瘤主要位于鼻腔或鼻咽部，排除認知障礙不能配合診治者。本研究經浙江省臺州醫院醫學倫理委員會批準通過（K20210609），患者家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 本組患者接受單純放療、單純化療、放療+化療、免疫治療等。化療方案包括CHOP 方案（環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、潑尼松龍），SMLE方案（異環磷酰胺、甲氨蝶呤、培門冬酶、依托泊苷、地塞米松），P-GEMOX 方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑），ABVD 方案（多柔比星、博來霉素、長春地辛、達卡巴嗪），EPOCH 方案（依托泊苷、長春新堿、潑尼松、環磷酰胺、多柔比星），ESHAP 方案（依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑、阿糖胞苷）。放療劑量56.1（50.0～67.0）Gy。經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤加用替雷利珠單抗注射液免疫治療。54 例患者中采用單純化療3 例，單純放療15 例，放療+化療36 例。39 例化療中采用CHOP 方案12 例，SMLE 方案7 例，P-GEMOX 方案9 例，ABVD 方案5例，EPOCH 方案4 例，ESHAP 方案2 例，加用替雷利珠單抗聯合化療6 例。

1.3 觀察指標 總結鼻部淋巴瘤患者的臨床主訴、病史、鼻內鏡特點及CT 或MRI 等影像學特點，以期提高診斷準確率。隨訪截至2021 年9 月30 日，采用門診隨訪及電話隨訪等方法，失訪2 例，失訪率3.70%。無進展生存時間指從診斷之日起至第1 次復發或死亡或末次隨訪的時間?？偵鏁r間指從診斷之日起至因任何原因死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析，計數資料用例表示，采用χ2檢驗進行生存分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病變部位 本組54 例鼻部淋巴瘤患者中，單側33 例（左側鼻腔14 例、右側鼻腔19 例），雙側10 例，向后累及鼻咽部或鼻咽部原發12 例，腫瘤向前浸潤鼻前庭鼻翼鼻背或鄰近面部軟組織5 例，累及眼部7例，累及頸部4 例，累及咽喉部3 例，累及陰囊1 例。

2.2 臨床表現 在病灶涉及鼻部的病變中，主要有以下3 種表現：（1）以鼻面部出現水腫為臨床表現，可累及眼部，出現眼瞼腫脹、溢淚、眼球突出、視力下降或視野缺損為典型癥狀。影像學提示鼻腔黏膜水腫及鼻腔新生物，此類患者臨床醫師通常會建議活檢。（2）病變彌漫分布于整個鼻腔甚至鼻咽部，表面黏膜糜爛，有干痂。病變進展，可有中鼻甲、下鼻甲的破壞、鼻中隔穿孔、鼻部外形毀損甚至硬腭穿孔。此類患者通常鼻腔有臭味，會引起臨床醫師一定的警戒心。（3）以下鼻甲、鼻底前端、鼻閾處糜爛、潰瘍（壞死）、結痂伴周圍軟組織腫脹的病變形式是早期鼻NK/T 細胞淋巴瘤較常見的表現形式。此類患者病變局限，有時僅表現為下鼻甲的糜爛、腫脹、發白，臨床上容易漏診及誤診。

2.3 隨訪與預后 隨訪12～71 個月，中位隨訪時間為47.5 個月。全組患者失訪2 例（均為NK/T 細胞型），死亡34 例，原因多為疾病進展或復發。患者1年及5 年生存率分別為65.4%和44.2%，無進展生存率分別為63.5%和42.3%。不同病理組織學分型的淋巴瘤預后不同，其中各組5 年生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

類型NK/T 細胞淋巴瘤外周T 細胞淋巴瘤B 細胞性淋巴瘤χ2 值P 值例數39 1 年生存29 5 年生存21 76 32 11 6.411 0.041 5.482 0.065

3 討 論

鼻部淋巴瘤根據腫瘤細胞不同分為B 細胞、T細胞和NK 細胞型3 種起源，因NK 細胞和T 細胞有潛在的共同前體，并有共同的特征而區別于B 細胞淋巴瘤，常常將兩者歸為一類。NK/T 細胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的11%～14%，其致病原因可能與EB 病毒感染有關，具有侵襲性、惡性程度高，病死率高的特點，5 年生存率約10%～86%[5-7]。B 細胞淋巴瘤是一種異質性和多樣性很高的淋巴瘤，其臨床表現、遺傳學的特點、免疫表型及預后等均表現出較大的差異。研究證實，B 細胞淋巴瘤中存在7 個常見基因突變，并對預后有不同影響程度[8]。所以病理組織學分型對淋巴瘤的治療方案非常重要。不同發病部位的細胞表型及病理類型不一。研究發現，鼻部淋巴瘤以NK/T 細胞表型常見，B 細胞來源少見[9]。本組病例中NK/T 淋巴瘤75.9%，外周T 細胞淋巴瘤13.0%，B 細胞性淋巴瘤11.1%，與Yao[9]及Liao[10]等報道基本相似。

鼻部淋巴瘤患者常表現為鼻塞、頭面部脹痛、鼻出血、膿性分泌物及眼部癥狀等，類似于侵襲性真菌感染和慢性鼻-鼻竇炎，臨床上極易漏診及誤診。有研究顯示，鼻塞及流涕是鼻部淋巴瘤最常見的首發癥狀。而眼部癥狀受累較少見，僅占所有淋巴瘤的1%以下[11]。本研究顯示，鼻部淋巴瘤患者最常見的首發癥狀是鼻塞，其次為頭面部脹痛、黏膿涕、鼻出血、嗅覺下降及眼部癥狀。早期病變多局限于一側鼻腔，出現單側間歇性鼻塞，伴水樣或血性鼻涕，亦可表現為鼻內干燥、結痂。局部檢查可見，下鼻甲或鼻中隔前端中重度糜爛、局部黏膜腫脹潰瘍或伴結痂，抗菌消炎治療無效。歷時4～6 周后，病變進展加速，鼻塞加重，鼻涕轉膿性，常有惡臭味，伴低熱或間歇性發熱。病變可侵及鼻中隔、同側鼻竇、對側鼻腔及鼻竇，向外上侵入眼眶，向后侵入鼻咽腔或翼腭窩，向下侵入腭部通達口腔。遠處可累及頸部淋巴結、胃腸道、中樞神經系統、睪丸、骨髓等。局部檢查，鼻腔前部黏膜腫脹、糜爛、潰瘍面擴大或呈肉芽狀增生，表面有灰白色壞死物；嚴重者鼻面部腫脹、潰爛；鼻中隔穿孔或硬腭潰破；眼球突出、腫痛等。最后發展至面部損毀、高熱、惡病質，最終因全身衰竭、并發大出血、噬血細胞綜合癥（發熱、肝脾腫大、血細胞減少、骨髓增生減少或增生異常、肝功能異常）而死亡。

不同淋巴瘤分期的患者對于放療和化療的應答不同，及時確診及準確分期對于治療方案的選擇和預后具有重要的作用。近年來，隨著放療技術的發展、化療方案的優化以及造血干細胞移植技術的進步，早期NK/T 細胞淋巴瘤的生存情況明顯改善，5年生存率可達64%～88%[12-13]。然而，仍有10%～30%的早期患者出現治療失?。ň植繌桶l或遠隔部位轉移）[14]。此外，約20%的患者治療時即為晚期。治療失敗或晚期NK/T 細胞淋巴瘤患者的疾病進展迅速，預后差，5 年生存率僅為0～20%[15]。

鼻部淋巴瘤的診治關鍵是早期診斷。該類疾病患者行鼻腔檢查可見局部軟組織腫脹、糜爛、壞死，多數未見到肉芽創面或顆粒狀的肉芽組織，因此“惡性肉芽腫”或肉芽腫樣病變不是一個直觀的體征，而是病理學上的概念[16]。上呼吸道NK/T 細胞淋巴瘤，隨著腫瘤細胞的不斷增殖、局部體積增大，血管受到淋巴瘤的侵犯日益加重，局部血運障礙，導致組織腫脹-糜爛-壞死-潰瘍。腫瘤的侵襲性越強，越較早出現局部組織的壞死、潰瘍。由此可知，壞死和潰瘍雖是NK/T 細胞淋巴瘤的特征性體征，是腫瘤侵襲血管的反映，但不是最早出現的體征，在血管受侵的早期，局部因缺血而顯得蒼白腫脹或水腫。臨床工作中遇到鼻腔前部，尤其是下鼻甲前端類似于鼻甲肥大的增生性病變，即便無明顯糜爛、潰瘍；或術中發現“肥大的下鼻甲”組織很脆，應高度懷疑鼻NK/T 細胞等淋巴瘤，行活檢時左右鼻腔標本需分別送病理檢查。對不明原因的鼻部及眼面部水腫，尤其是中青年女性患者，應仔細檢查鼻腔前部，發現有結痂應予取出，若局部有糜爛、潰瘍或肉芽，應高度懷疑淋巴瘤。另外由于鼻部淋巴瘤中常存在大量的壞死組織，為提高取材的質量，通常用鼻咽活檢鉗或鼻竇咬鉗在潰瘍邊緣外側咬切活檢，或亦可從潰瘍底部取材活檢。當取下組織標本后創面滲血明顯，說明取材已足夠深，否則取材過淺，鏡下僅能見到炎性壞死及滲出性無定形物，或見到的細胞數太少均不利于診斷。

總之，要提高鼻部淋巴瘤檢出率，須轉變理念，不應只限制于“惡性肉芽腫”的概念。對于有鼻部癥狀且治療效果不佳，鼻內鏡檢查鼻腔或鼻咽部有糜爛、潰瘍（壞死）、結痂、周圍軟組織水腫或有鼻腔新生物的患者，應認真考慮鼻部淋巴瘤的可能，及時進行病理活檢甚至反復活檢以確診。