木防己湯治療濕熱痹的研究進展*

王寶娟 付 濱

痹證是由于人體陰陽氣血虧虛,風、寒、濕、熱等邪氣閉阻經絡,影響氣血運行,導致肢體筋骨、關節、肌肉等處疼痛、重著、酸楚、麻木,或關節屈伸不利、僵硬、腫大、變形的一種疾病[1]。輕者病在四肢關節,重者可內涉臟腑[1,2]。木防己湯為張仲景《傷寒雜病論》中防己類方中的一個,后世醫家將其用于痹證的治療,探索其臨床療效及作用機制,現將相關文獻進行梳理。

1 木防己湯歷史溯源

木防己湯首載于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》中:“膈間支飲,其人喘滿,心下痞堅,面色黧黑,其脈沉緊,得之數十日,醫吐下之不愈。木防己湯主之”。該方為寒熱并用、補泄兼施之劑,諸藥合用可通陽利水,清熱補虛,消散飲邪積聚[3]。此方中,木防己苦寒,具有行水化濕、解毒消腫、祛風止痛的作用;石膏辛寒,可清熱瀉火、除煩止渴;桂枝可溫經通脈,發汗解肌;人參甘溫,主補氣。石膏與木防己相伍,共制桂枝、人參之辛溫;木防己與桂枝相伍,辛開苦降,共奏通陽利水之效;方中桂枝與人參相伍,可溫陽補虛,化陰邪,暖脾胃,溫運水飲[4-6]。當時木防己湯為治療水飲之方,并未有用于痹證的記載。前人對痹證的治療,多基于《素問·痹論》中“風寒濕三氣雜至,合而為痹”的理念,遵循“祛風、散寒、除濕”的法則[7]。而葉天士治學上求經典,旁參諸家,又多有創新[8],提出了濕熱痹的概念,“濕聚熱蒸,蘊于經絡,寒戰熱熾,骨節煩痛,舌起灰滯之形,面目萎黃色,顯然濕熱為痹”?！杜R證指南醫案》中記載:“濕熱流著,四肢痹痛”建議用仲景木防己湯法,濕熱痹阻于經脈關節,局部氣血不通,則生濕熱痹阻之證[9]。葉氏將木防己湯去掉了壅補礙濕之人參,用于濕熱痹的治療。其方辛可通,苦可降,寒可除,濕熱可清。葉氏以防己為君藥,與桂枝、石膏相伍,外可通經止痹,內可清熱逐飲,對濕熱痹者可根據濕、熱各自為盛的程度,靈活調整用藥。凡熱痹重者,可加寒水石、滑石等清泄陽明而利關節肌肉;凡濕痹重者,可加薏苡仁、茯苓、蠶沙等以通絡除濕[10,11]。后吳鞠通擴而充之,在《溫病條辨》中制出加減木防己湯(辛溫辛涼復法)?！稖夭l辨·中焦》記載:“暑濕痹者,加減木防己湯主之”,此方組成為“防己六錢、桂枝三錢、石膏六錢、杏仁四錢、滑石四錢、白通草二錢、薏仁三錢……風勝則引,引者加桂枝、桑葉。濕勝則腫,腫者加滑石、萆薢、蒼術。寒勝而痛,痛者加防己、桂枝、姜黃、海桐皮”。此處木防己湯去人參加杏仁、薏苡仁、滑石、通草,重點在于宣暢氣機,清熱利濕,通經除痹,用于暑濕痹證。故吳氏在《溫病條辨》中稱“此治痹之祖方也”。此方主要是用于痹證,風濕相搏,一身盡痛,復誤汗傷表,誤下傷里,渴思涼飲,得飲反停,脅脹胸痛,面赤舌絳?，F代醫家呂英教授將仲景的木防己湯進行發展,創立了木防己類方,如明醫堂木防己湯、百合血痹湯和蠲痹止痛方,治療風濕痹病等疾病[12]。

2 木防己湯治療濕熱痹的研究

類風濕關節炎、痛風性關節炎、強直性脊柱炎臨床多以關節疼痛為主要表現,屬于中醫“痹證”范疇。其急性期臨床多表現為關節腫痛,觸之局部有熱感,得熱痛甚,皮溫高,口渴不欲飲,煩悶不安,或有發熱,舌質紅,苔黃膩,脈濡數或滑數,為“濕熱痹”范疇,可用木防己湯治療。

2.1 類風濕性關節炎(RA)木防己湯對急性期RA有著很好的治療作用。丁文聰等[13]納入急性期RA患者,甲氨蝶呤(MTX)+葉酸+木防己湯組(木防己、石膏(先煎)各30 g,麥冬、桂枝各10 g,杏仁、姜黃、生香附、蒼術各9 g,甘草6 g),與MTX+葉酸相比,能更好地緩解癥狀,改善體內氧自由基代謝失衡,維持骨代謝平衡,改善血瘀狀態。殷建保[14]給予急性期RA患者MTX+加味木防己湯(桂枝10 g,杏仁12 g,生石膏(先煎)30 g,玄參15 g,木防己30 g,薏苡仁30 g,銀花藤30 g)治療,證實在改善癥狀及急性期反應物(ESR、CRP)及RF有效。謝政權等[15]給予急性期RA患者MTX+加味木防己湯治療(木防己30 g,桂枝10 g,石膏15 g,紅參片10 g,杏仁12 g,薏苡仁30 g,忍冬藤30 g,玄參15 g),孫娜[16]給予急性RA患者西藥與加味木防己湯(木防己12 g,桂枝12 g,生石膏20 g,黃芪20 g,黨參10 g,獨活12 g,羌活12 g,桑枝15 g,當歸20 g,川芎15 g,穿山龍30 g,忍冬藤20 g,烏梢蛇12 g,陳皮12g,甘草 6 g)治療,得到與殷建保[14]相似的治療結果,且不良反應發生率降低。

臨床研究發現木防己湯能夠緩解急性期RA臨床癥狀、降低炎癥反應、維持骨平衡。進一步基礎研究發現,內原癌基因(C-myc)與類風濕性關節炎患者的發病相關[17,18]。孟明等[19,20]研究發現復方木防己湯(木防己、桂枝、生石膏、紅參片、杏仁、薏苡仁、忍冬藤、玄參)能夠抑制佐劑性關節炎大鼠滑膜細胞的類腫瘤樣增生,可能通過抑制C-myc活化,介導細胞凋亡,下調ODC基因的mRNA表達、減少多胺生成等多個環節來完成。并在后期進一步研究中發現加味木防己湯能夠直接抑制基質金屬蛋白酶(MMP)的分泌,抵抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的刺激作用,提示其可能具有調控RA發病的作用。陳冬志等[21]研究證明,加味木防己湯可通過降低血清白介素-1β(IL-1β)、(腫瘤壞死因子-α)TNF-α的含量,從而緩解RA病情,降低足腫脹度,改善體質量及臟器指數,減輕關節水腫,減少淋巴細胞浸潤,抑制滑膜增生。

綜上所述,木防己湯臨床能夠緩解RA患者癥狀,降低炎癥反應,維持骨穩態。結合基礎研究,考慮可能與抑制C-myc活化,抑制MMP的分泌,以及對細胞因子TNF-a、IL-1β的調控相關。此類研究存在一定的局限性,比如臨床研究病例數少,療程短,缺乏盲法,基礎研究選擇觀察指標單一等問題。

2.2 痛風性關節炎木防己湯對急性痛風性關節炎臨床療效顯著,能明顯降低炎癥反應,降低血尿酸、紅沉降率指標,更好地緩解臨床癥狀。詹淑娜[22]觀察急性痛風性關節炎患者,服用木防己湯加減(滑石20 g,漢防己30 g,白通草10 g,杏仁10 g,川牛膝20 g,姜黃10 g)聯合外敷香連金黃散療效優于服用雙氯芬酸鈉腸溶膠囊。王語嫣等[23]臨床觀察急性痛風性關節炎的患者,發現木防己湯加減(木防己10 g,桂枝15 g,生石膏30 g,杏仁10 g,滑石10 g,炒薏苡仁30 g,山慈菇15 g,土茯苓50 g,蒼術20 g,丹參10 g,赤芍10 g)聯合西藥治療,在臨床療效、血尿酸(UA)、紅細胞沉降率、C-反應蛋白(CRP-C) 、關節疼痛評分、不良反應等方面均明顯優于單純西藥治療;蔡川海[24]發現木防己湯加減(漢防己15 g,杏仁10 g,滑石15 g,桑枝10 g,薏苡仁15 g,生石膏30 g,通草6 g)+雙氯芬酸鈉緩釋片治療急性痛風性關節炎總有效率高于單純服用雙氯芬酸鈉緩釋片,且治療后患者血尿酸及血紅細胸沉降率水平均顯著下降。由此可見加減木防己湯能夠降低患者的血尿酸,抗炎,減少復發,更能夠有效改善和緩解患者關節活動受限及相關組織關節腫脹情況,在很大程度上提高療效,降低不良反應。

2.3 強直性脊柱炎(AS)強直性脊柱炎多由外感濕熱,或感受寒濕,郁而化熱,濕熱相搏,痹阻經絡所致。木防己湯能清熱利濕,通絡止痛,藥簡效尤,毒副作用少,對濕熱痹阻型強直型脊柱炎療效確切。王秋生[25]觀察AS(濕熱痹阻型)患者用加減木防己湯(防己15 g,薏苡仁30 g,生石膏30 g,木通10 g,黃柏10 g,海桐皮10 g,桂枝6 g,獨活15 g)聯合西藥的療效優于單純西藥治療。

綜上所述,木防己湯能夠緩解急性痛風性關節炎的臨床癥狀,降低血尿酸、ESR、CRP等指標,治療強直性脊柱炎有效,但臨床研究數量少,病例數少,觀察指標單一、缺乏基礎研究。今后可以進行大樣本的隨機對照雙盲試驗。因痛風性關節炎急性期有自限性,可以考慮縮短觀察療程,更有益于判斷中醫藥的療效。

3 結語

木防己湯用于濕熱痹的治療逐漸被認可。特別對急性期RA的治療方面關注度更高。筆者臨床也發現木防己湯能夠很好地緩解RA癥狀,特別在緩解關節腫痛癥狀方面效果明顯。疼痛幾乎是類風濕關節炎普遍特征[26],是類風濕關節炎亟待解決的問題,其嚴重影響患者生活質量。DMARDs、生物制劑均可以減輕與高疾病活動性相關的高水平疼痛。然而,能完全緩解疼痛的案例并不多[27],口服糖皮質激素(GCs)對RA有鎮痛作用。然而在開始治療后不久,這種益處最大,超過3個月后,GCs可能無法實現疼痛緩解[28]。大量類風濕性關節炎患者的隨機對照試驗和真實世界的數據表明,應用JAK抑制劑,其疼痛成分會迅速受到影響。因此,JAK/STAT通路可能直接或間接調節多種細胞因子在介導RA疼痛的各種機制中發揮重要作用[29,30]。那么是否可以提出假說:木防己湯通過JAK/STAT通路緩解RA關節腫痛癥狀。需要今后通過嚴格的基礎研究加以證實,為該方的臨床應用和推廣提供依據。