左心耳封堵術后抗凝與抗血小板治療方案的比較：系統評價/Meta分析*

周 強，王 靜，魏 萌，陳曉燚，楊 賢，黃曉暉，陶瑛瑛**

中國人民解放軍東部戰區總醫院 1臨床藥學科；2心血管內科 南京 210002；3南京鼓樓醫院 藥學部，南京 210000

口服抗凝（oral anticoagulation，OAC）是目前預防卒中/系統性栓塞的標準方案，但由于出血風險、依從性和耐受性等原因，仍有10%～20%患者不適合使用OAC[1]。近期的大數據分析證實[2]，房顫患者血栓形成100%起源于左心耳。因此，國內外指南建議抗凝禁忌或不適合長期抗凝的房顫患者可考慮左心耳封堵術（left atrial appendage closure，LAAC）替代治療，其目的是預防卒中風險[1，3，4]；此外，近期的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究發現[5]，LAAC 在卒中或臨床相關出血史等高危房顫患者的有效性和安全性均不劣于非維生素K口服抗凝藥（non -vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）。但LAAC 后可能會進一步激活血小板和凝血酶系統并促進裝置相關血栓（device related thrombosis，DRT）形成，多個RCT研究發現DRT 發生率在1.6%～16%之間[6]；各國指南或共識均建議在LAAC 后的一段時間內行抗栓治療，但最佳抗栓治療策略至今尚未達成共識[1，3，4，7]。有研究發現術后抗凝較抗血小板（antiplatelet therapy，APT）治療后DRT 和嚴重不良事件發生率更低，且兩組安全性無差異[8]，但也有研究發現兩組方案有效性和安全性相似[9]。鑒于上述研究存在的爭議，本研究通過Meta 分析方法評估LAAC 后早期不同抗栓藥物的優劣，以期為指導臨床合理用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library databases 數據庫，檢索時限從建庫至2023 年3 月3 日。檢索的主題詞和自由詞包括：“DOAC”“NOAC”“direct anticoagulant”“nonvitamin K antagonist oral anticoagulant”“rivaroxaban”“apixaban”“edoxaban”“dabigatran”“warfarin”“VKA”“vitamin K antagonist”“dual antiplatelet therapy”“aspirin”“clopidogrel”“ticagrelor”“antiplatelet therapy”“DAPT”“LAAC”“Left Atrial Appendage Closure”“LAAO”“Left Atrial Appendage Occlusion”。以PubMed 為例，具體檢索策略如下：

#1 “DOAC”OR “NOAC”OR “direct anticoagulant”OR “non-vitamin K antagonist oral anticoagulant”OR “rivaroxaban”OR “apixaban”OR “edoxaban”OR “dabigatran”OR “warfarin”OR “VKA”OR “vitamin K antagonist”；

#2 “dual antiplatelet therapy”OR “aspirin”OR “clopidogrel”OR “ticagrelor”OR “antiplatelet therapy”OR “DAPT”；

#3 “LAAC”OR “Left Atrial Appendage Closure”OR “LAAO”OR “Left Atrial Appendage Occlusion”；

#4 “#1”AND “#2”AND “#3”。

1.2 納排標準

納入標準：①行LAAC 的非瓣膜性房顫患者；②LAAC 后兩組抗栓方案（OAC 組vs APT 組）的比較。OAC 組：華法林[+一種抗血小板藥物（single antiplatelet therapy，SAPT）] 或 NOAC（+SAPT）；APT 組：DAPT or SAPT。排除標準：①動物實驗、病例報告、綜述、系統評價/Meta 分析、會議摘要；②重復發表的文獻；③研究僅接受OAC 或APT 一種抗栓方案；④無可利用的原始數據或結局指標。

1.3 數據提取和質量評價

依據納排標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，若有爭議，通過第三者討論決定。提取的資料包括第一作者、年份、國家、研究類型、試驗組和對照組樣本量、臨床結局、隨訪時間等。

1.4 偏倚風險評價

兩名研究員獨立評價納入研究的偏倚風險，并進行交叉核對。采用Cochrane 協作網的偏倚風險評價工具獨立評估RCT 的質量。采用紐卡斯爾-渥太華（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）質量評價工具獨立評估隊列研究的質量。NOS 評價將7～9 分視為高質量研究，否則為中低質量研究。

1.5 結局指標

有效性評價指標：卒中/系統性栓塞和DRT 事件。安全性指標：大出血事件、任何出血事件、全因死亡事件。復合終點事件評價指標（即任何嚴重不良反應）：包括大出血、卒中/系統性栓塞和全因死亡的復合指標。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。計數資料以比值比（risk ratio，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗進行異質性分析，I2判斷異質性大小，若I2＜50%，P ＞0.1，表示各研究間無統計學異質性或異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta 分析。將OAC 組亞組分為：OAC 聯合SAPT vs APT，以及單用OAC vs APT，其中OAC 包括華法林或NOAC。通過排除中低質量（NOS ＜7）和APT 組中采用SAPT 方案研究，對所納入的結果進行進一步的敏感性分析。采用了倒漏斗圖和Egger 檢驗評估納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與基線特征

通過在PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library databases 數據庫進行檢索，初篩共獲得相關文獻共8832 篇文獻，剔除重復文獻、閱讀題目和摘要、通讀全文后最終納入了14 篇文獻[8，10-22]。其中包括1 項RCT 研究[15]和13 項隊列研究[8，10-14，16-22]；共計35 166 例患者。封堵器主要包括 Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Amulet、Watchman、Lambre 等，經食道超聲心動圖（transesophageal echocardiogram，TEE）隨訪時間1～24 個月，臨床結局指標的隨訪時間1～55.2 個月。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基線特征見表1。

表1 納入研究的基線特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 質量評價結果

1 項RCT 研究采用的隨機化方法和是否分配隱藏均不清楚，未實施盲法，但結果數據完整且不存在報告偏倚或其他偏倚[15]。13 項隊列研究的NOS評分為5～9 分不等[8，10-14，16-22]，其中3 項為中低質量研究[10，13，22]，其余均為高質量研究，見表2。

表2 質量評價結果

2.3 Meta 分析結果

在DRT [RR=0.50，95%CI（0.37～0.67），P ＜0.001]和全因死亡[RR=0.72，95%CI（0.58～0.90），P=0.003] 風險方面，OAC 組的發生率顯著低于APT組。在卒中/系統性栓塞[RR=0.77，95%CI（0.49～1.21），P=0.26]、大出血[RR=0.85，95%CI（0.58～1.24），P=0.40]、任何出血[RR=0.85，95%CI（0.61～1.18），P=0.34]和任何嚴重不良反應[RR=0.61，95%CI（0.36～1.04），P=0.07]風險方面，兩組方案的事件發生率差異無統計學意義，見圖2。

圖2 OAC 組與APT 組用于左心耳封堵術后有效性和安全性的Meta 分析結果

2.4 亞組分析

OAC（華法林或NOAC）vs APT 時，單用OAC的DRT 發生率、全因死亡率和任何嚴重不良反應發生率均顯著低于APT（P ＜0.05），但兩組方案的卒中/系統性栓塞、大出血和任何出血發生率方面差異均無統計學意義（P ＞0.05）。其中，單用華法林時DRT 發生率顯著低于APT（P ＜0.05），兩組方案的其他結局指標差異均無統計學意義（P ＞0.05）；單用NOAC 時DRT、任何出血、全因死亡率和任何嚴重不良反應發生率均低于APT（P ＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表3。

表3 單用OAC 與APT 的亞組分析

OAC（華法林或NOAC）+SAPT vs APT 時，DRT 發生率顯著低于APT（P ＜0.05），而大出血發生率高于APT（P ＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（P ＞0.05）。若NOAC+SAPT vs APT 時，DRT 發生率顯著低于APT（P ＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（P ＞0.05）。若華法林+SAPT vs APT 時，DRT 發生率顯著低于APT（P ＜0.05），而大出血發生率高于APT（P ＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表4。

表4 OAC 聯用SAPT 與APT 的亞組分析

2.5 敏感性和異質性分析

分別排除APT 組中SAPT 藥物和低質量研究后（NOS 評分＜6 分），其結局指標均未發生扭轉，提示該研究的結果穩定性較好。

使用漏斗圖和Egger 檢驗評估是否存在發表偏倚。Egger 檢驗結果顯示，6 項Meta 分析所納入的研究均不存在顯著的發表偏倚（P ＞0.05）。同時漏斗圖中的散點分布較為對稱，同樣提示發表偏倚可能性較小，見圖3。

圖3 漏斗圖

3 討論

大多數臨床醫生擔心術后出血風險而采用抗血小板治療，其結果也被歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology，ESC）指南采納；但近期有研究發現[23]，金屬裝置會進一步激活凝血系統和增加LAAC 患者DRT 風險。因此，抗血小板治療可能是不合理的抗栓方案。

前期的Meta 分析發現，LAAC 后抗凝比抗血小板治療具有更好的安全性和有效性，但納入的文章大都是單臂研究，其證據水平有限[24]。隨后觀察性數據中的Meta 分析發現，LAAC 后短期OAC 與APT治療的患者有效性和安全性均無顯著差異[25，26]。針對上述存在的爭議，我們納入了更大樣本量的研究，其結果發現，與APT 組相比，LAAC 后采用OAC組的DRT 和死亡風險更低。雖然兩組方案的血栓、大出血和任何嚴重不良反應發生率的差異無統計學意義，但采用OAC 組發生風險均更低。OSMAN M 等[25]和PRASAD RM 等[26]的Meta 分析并未發現OAC 的DRT 和死亡風險顯著低于APT，上述結果與本研究存在差異的原因可能是本研究新加入了包括來自美國和中國各自發表的全國性大樣本研究，其結果均提示OAC 治療的DRT 和嚴重不良反應發生率低于APT[10，11]。歐洲ESC 指南推薦LAAC后的前3～6 個月內需進行強化抗栓治療，建議選用DAPT 或OAC 聯用阿司匹林[1]。但有研究發現術后早期單用利伐沙班較DAPT 顯著降低TAT 和凝血酶原片段F1+2，而這兩個指標降低預示著患者的抗凝效果較好[27]。亞組分析發現，相較于APT，若OAC 聯用APT 時，不但未顯著降低血栓栓塞發生率，反而顯著增加了大出血的風險。此外，在單用華法林的結局指標中僅DRT 發生率顯著降低；而單用NOAC 時DRT、任何出血、任何嚴重不良反應和全因死亡率均顯著降低。其結果間接提示術后短期單用NOAC 可能更優于單用華法林或OAC 聯用APT。然而，本研究僅納入了一篇小樣本的Ⅱb 期臨床試驗，其余均為隊列研究。正在進行的一項LAAC后OAC 與APT 有效性和安全性的臨床試驗（NCT：03568890）有助于進一步驗證本研究的結論。

本研究的局限性在于執行的封堵器和DOAC藥物類型不同可能會導致結果的差異。LAAC 的適應證沒有標準化，符合LAAC 的患者可能因醫生而異，這可能會引入偏差。納入的大部分研究無法確定DOAC 的給藥是標準劑量還是低劑量。納入的文獻以隊列研究為主，后續仍需更多多中心的RCT研究來驗證。

綜上，LAAC 后短期抗凝的卒中/系統性栓塞、任何出血、任何嚴重不良反應和大出血發生率無顯著差異，但DRT 和全因死亡發生率低于抗血小板治療。而抗凝藥物選擇時，單用NOAC 的短期抗凝較APT 還能顯著降低任何出血和任何嚴重不良反應的發生率；OAC 聯用SAPT 時，大出血發生率顯著升高。因此，LAAC 后抗凝治療的臨床獲益可能優于抗血小板治療，抗凝治療中單用NOAC 可能優于單用華法林或OAC 聯合SAPT。