小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯加減治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期外寒內飲證的臨床療效及對炎癥因子和免疫功能的影響※

黃 杰 唐艷芬 蘇成程 曹亞紅 黃海鳳

(江蘇省南通市中醫院呼吸與危重癥醫學科,江蘇 南通 226001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是不完全可逆及進行性發展的氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病,患者由于急性感染導致病情迅速惡化,進入急性加重期(acute exalerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD),短期內出現劇烈的咳嗽咯痰、喘息氣短等加重癥狀,若未能及時治療,可致呼吸衰竭,危及患者生命安全[1]。當前臨床針對AECOPD患者主要采取抗感染、支氣管擴張劑、糖皮質激素及其他對癥治療,雖可迅速控制患者病情進展,緩解臨床癥狀,但治療周期較長且病情易反復,整體療效并不十分理想[2]。AECOPD屬中醫學“肺脹”“喘證”范疇,多由肺臟長期受邪而虛弱,若外感寒邪則引動痰瘀,出現痰濁內蘊,宣降失司,外寒內飲,氣道阻塞而致痰隨氣逆、咳喘不已,治則以溫肺化飲、降氣止咳為主要原則[3]。中西醫結合治療已成為當前治療疾病的新方向,并在疾病的臨床治療方面取得顯著進展。小柴胡湯源自《傷寒雜病論》,有和解少陽、和胃降逆功效,主要治療少陽等疾病,臨床上應用廣泛[4]。苓甘五味姜辛湯為《金匱要略》中治療寒飲型肺部疾病的經典方劑,具有溫肺化飲、止咳化痰的功效,并對哮喘等肺部疾病有確切的療效[5]。我們在常規西醫治療基礎上采用小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯加減治療AECOPD外寒內飲證患者36例,并與常規西醫治療36例對照,觀察對臨床療效及對炎癥因子和免疫功能的影響,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2022年3月于我院呼吸與危重癥醫學科就診的AECOPD外寒內飲證患者72例為研究對象,按照隨機數字表法分為2組。治療組36例,男20例,女16例;年齡49～78歲,平均(58.34±8.26)歲;COPD病程5～25年,平均(16.44±3.11)年;AECOPD病程2～6天,平均(3.26±0.58)天。對照組36例,男22例,女14例;年齡50～79歲,平均(58.75±8.65)歲;COPD病程4～25年,平均(16.24±3.23)年;AECOPD病程1～5天,平均(3.36±0.59)天。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[6],臨床表現為咳嗽、咯痰、氣短加重,伴有喘息、胸悶、呼吸困難等。

1.2.2 中醫辨證標準 符合《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準(2011版)》[7]中有關外寒內飲證的辨證標準:①咳嗽或喘息;②惡寒、無汗,或四肢酸痛,或鼻塞流涕;③痰白稀薄、易咯出;④喉中痰鳴;⑤胸悶甚至氣逆不能平臥;⑥舌苔滑或白膩,脈弦緊或細。具備上述①、②項,并結合③～⑥中的任意2項即可確診。

1.2.3 納入標準 符合上述中西醫診斷標準;臨床分級為Ⅰ～Ⅱ級;近1個月內未服用中藥湯劑、中成藥等其他藥物或參加其他藥物臨床研究;患者知情同意本研究內容并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 嚴重呼吸衰竭、需要接受有創機械通氣者;合并支氣管擴張、肺部腫瘤等呼吸系統疾病;存在嚴重的心、肝、腎等其他系統疾病;妊娠或哺乳期婦女;伴有精神疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規西醫治療,包括低流量吸氧、抗感染、營養支持、平喘、止咳化痰藥物治療等。①抗生素治療:根據患者藥敏試驗結果及病原體類型選擇;②氣管擴張劑、糖皮質激素霧化治療:吸入用布地奈德混懸液(長風藥業股份有限公司,國藥準字H20213357,規格2 mL∶1 mg)2 mL+硫酸特布他林霧化吸入用溶液(蘇州弘森藥業股份有限公司,國藥準字H20213435,規格2 mL∶5 mg)2 mL,每日2次霧化吸入,氨茶堿片(內蒙古黃河制藥廠,國藥準字H15020390)0.2 g,每日1次口服;③祛痰藥:鹽酸氨溴索氯化鈉注射液(石家莊四藥有限公司,國藥準字H20163191,規格100 mL含鹽酸氨溴索30 mg)60 mg,每日1次靜脈滴注。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯加減治療。藥物組成:柴胡15 g,黃芩、黨參各12 g,法半夏、茯苓各10 g,細辛3 g,五味子、干姜各9 g,大棗、炙甘草6 g。氣滯者去黨參、大棗,加枳殼6 g;咳甚者加杏仁9 g。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續治療14天。

1.4 觀察指標及方法 ①中醫證候評分。根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]制定評定標準,2組治療前后對咳嗽、咯痰、惡寒、喘息氣促4項內容進行評估,按照病情程度分為0分(無癥狀)、1分(癥狀輕微,偶爾發作)、2分(癥狀明顯,頻繁發作)、3分(癥狀嚴重,無法忍受),得分越高,病情越重。②血清炎癥指標。2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血,采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。③免疫功能指標。2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血,采用流式細胞術檢測患者T淋巴細胞CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。④不良反應發生率。統計2組治療期間出現惡心嘔吐、腹瀉等不良反應情況。

1.5 療效標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[9]進行療效評定。痊愈:咳、痰、喘等癥狀消失,中醫證候評分減少≥90%;顯效:咳、痰、喘等癥狀明顯消失,中醫證候評分減少≥70%,但<90%;有效:咳、痰、喘等癥狀有所減輕,中醫證候評分減少≥30%,但<70%;無效:咳、痰、喘等癥狀無改善,甚或加重,中醫證候評分<30%。治療總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候評分比較 分,

2.2 2組治療前后血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較 2組治療后血清IL-6、CRP、TNF-α均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較

2.3 2組治療前后免疫功能比較 2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均升高(P<0.05),且治療組治療后均高于對照組,比較差異有統計學意義(P<0.05),2組治療后CD8+均降低(P<0.05),且治療組治療后低于對照組,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后免疫功能比較

2.4 2組臨床療效比較 治療組總有效率94.44%(34/36),對照組總有效率77.78%(28/36),治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

2.5 2組不良反應發生率比較 治療組出現惡心嘔吐2例,腹瀉1例,不良反應發生率8.33%;對照組出現惡心嘔吐2例,腹痛1例,腹瀉2例,不良反應發生率13.89%。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.563,P=0.453)。

3 討論

AECOPD是臨床中常見的肺部疾病,誘發原因多為支氣管感染等,近年來,隨著我國大氣污染的持續惡化,空氣污染造成的肺部疾病頻發,AECOPD的發病率呈逐年上升的趨勢,患者生活質量受到影響[10]。目前臨床多采用抗生素、布地奈德、氨茶堿和鹽酸氨溴索等西藥治療AECOPD,雖具有一定的療效,但長期使用可造成器官損害、耐藥問題及多種并發癥等,故長期療效不佳[11]。因此,臨床應積極探尋更有效的治療方法。

中醫理論認為,AECOPD病位于肺,多為本虛標實,病機為病久肺虛,痰濁滯留,若突遇風寒外邪侵襲,體內正氣虛損,肺氣郁滯,致津液失常,引起肺虛無法主氣,脾虛無法運化津液,腎虛無法納氣排水,三者功能失調則導致津液內停,痰瘀互結內生,阻礙氣道,引起咳喘、氣促等癥狀,治療應以溫肺化痰、健脾行氣、降逆平喘為主[12]。結合本病病機,本研究使用經方小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯,以達到解表散寒、溫肺化痰的效果。方中柴胡解表散寒,干姜燥濕化痰,共為君藥,發揮散寒化飲之功效;黃芩散結化痰,細辛祛風散寒,為臣藥,促進柴胡和干姜溫肺散寒;佐以黨參補中益氣,法半夏燥濕化痰,茯苓利水化飲,五味子止咳生津,具有斂不留邪、散不傷正的作用;大棗益氣生津,甘草益氣和中,二者為使藥。氣滯者去黨參、大棗,加枳殼可理氣寬中,行氣消脹;咳甚者加杏仁以宣肺化痰,止咳平喘。諸藥合用,標本兼顧,上下齊治,溫肺化痰,散寒止咳,則喘咳自消。現代藥理研究表明,甘草中多種提取物成分具由抗菌抗炎活性,具有鎮咳、化痰等功效[13];五味子有效成分可直接刺激中樞神經系統而產生興奮作用,改善呼吸功能,增加肺通氣量,還具有祛痰、提高免疫力作用[14];法半夏含有機酸類、黃酮類等多種成分,具有止咳化痰、抑菌等作用[15]。

本研究顯示,2組治療后中醫證候評分均較治療前降低(P<0.05),且治療組低于對照組(P<0.05);治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。說明小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯加減治療AECOPD外寒內飲證患者可有效緩解中醫臨床癥狀,提高臨床療效。

IL-6是具有多效活性的促炎因子,可促進多種細胞的增殖與分化,同時加速肝細胞急性期蛋白的合成,同時其水平高低與疾病嚴重程度相關[16];CRP為急性時相反應蛋白,在感染或急性創傷時其濃度快速升高,其與病情進展及預后密切相關,可作為機體感染、炎癥程度的靈敏指標[17];TNF-α是多向促炎性因子,由巨噬細胞等多種細胞分泌產生,具有免疫調節、誘導炎癥介質的作用[18]。T淋巴細胞是機體免疫效應與免疫調節相結合的細胞,其中CD4+、CD8+是參與機體細胞免疫的細胞因子,而兩者比值降低是機體發揮免疫調節的關鍵,且比值越低疾病越嚴重[19]。現代藥理研究顯示,柴胡中有效成分皂苷可調節下丘腦-垂體-腎上腺軸,抑制機體炎癥反應,且柴胡多糖可提高細胞免疫功能[20];黃芩苷等成分通過抑制巨噬細胞分泌炎癥因子,降低IL-6、TNF-α水平,從而減輕炎癥反應[21];細辛揮發油成分具有抗炎、抗菌作用[22];茯苓含有大量的β-茯苓聚糖,可通過調節機體免疫功能,進而增強機體的免疫力[23]。本研究結果顯示,2組治療后IL-6、CRP、TNF-α均較治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組(P<0.05);2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高(P<0.05),且治療組治療后均高于對照組(P<0.05),2組治療后CD8+較治療前降低(P<0.05),且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。說明小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯加減治療AECOPD外寒內飲證患者,可降低炎性反應,提高免疫功能,療效顯著。此外,2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),表明小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯加減治療AECOPD外寒內飲證具有較好的安全性。

綜上所述,小柴胡湯合苓甘五味姜辛湯加減治療AECOPD外寒內飲證,能有效緩解中醫臨床癥狀,降低炎癥因子水平,提高免疫功能和臨床療效,具有較好的安全性,值得推廣。