2 型糖尿病血糖波動與認知功能障礙關系的MRI研究進展

徐坤，王俊，劉光耀，張靜*

0 前言

2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2DM）與多個認知領域的損傷有關。流行病學研究表明，與健康人群相比，T2DM 患者合并認知障礙風險增加1.2～1.5 倍，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）風險增加1.5～3 倍。T2DM 影響大腦和認知的確切機制是由多種因素介導的。血糖控制不佳是增加T2DM 患者腦組織結構和功能發生神經退行性變的風險因素之一[1]，然而目前少有研究探討血糖波動導致這一結局的相關機制。研究顯示[2]，糖尿病和糖尿病前期的輕度認知障礙（mild cognitive impairment,MCI）逆轉率分別為42.9%和55.6%，合適的血糖控制可以有效地促進MCI到正常認知的恢復。MRI作為一種非侵入性的神經影像學技術，是目前用于研究腦結構和功能網絡的最佳途徑之一，已廣泛應用于研究神經和精神疾病的發病機制。本文主要綜述了短期和長期血糖波動對T2DM 患者認知表現和多模態MRI特征的影響，為臨床了解T2DM合并認知障礙的發生發展機制以及血糖波動如何在其中發揮作用提供基礎。

1 血糖波動的定義、分類及測量指標

血糖波動指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩定狀態[3]，臨床上也稱為血糖變異性（glycemic variability, GV），根據持續時間分為兩類：短期血糖波動和長期血糖波動。目前一般通過連續血糖監測（continuous glucose monitoring,CGM）測量的血糖波動數據計算短期血糖波動，通過就診或隨訪的多次空腹血糖（fasting glucose,FG）、糖化血紅蛋白（haemoglobin A1c, HbA1c）或餐后血糖數據測得的標準差（standard deviation,SD）或方差系數（coefficient of variance, CV）值計算長期血糖波動。其中具體分類一般規定如下：日內血糖波動，指每日內血糖波動范圍，通常臨床通過連續測量24～72 h 的血糖數據進行評估[4-5]，主要使用連續24 h 測量的血糖平均值計算出的SD 和平均血糖偏移幅度（mean amplitude of glycemic excursions, MAGE）作為衡量指標，MAGE 為當血糖上升段和下降段都超過平均血糖的一個SD 的值時，葡萄糖增加或減少（從葡萄糖最低點到峰值，反之亦然）的算術平均值，多反映餐后血糖波動水平；日間血糖波動指一天與另一天血糖波動間的區別，臨床建議連續測量3 天至1 個月血糖水平[6-7]，主要測量指標是CV 和日內血糖平均絕對差（absolute means of daily differences, MODD）[8]；長期血糖波動一般通過計算HbA1c、空腹血糖或餐后血糖等指標在一周內、一月內或一季度內的SD或CV進行測量[9-12]。隨著CGM等技術的應用，未來將允許對GV進行更嚴格的量化，進一步確定GV、炎癥和腦功能之間的確切關系。

2 血糖波動影響認知功能及其機制的研究進展

長期血糖波動和短期血糖波動均有研究證實其對認知功能的影響。在一項超過16 000名老年T2DM患者的大型隊列中，前瞻性地跟蹤HbA1C 和FG 的長期變化水平，發現長期血糖波動增加了患AD 的風險[13]。KIM等[14]的研究證實了長期血糖波動與認知功能減退的關系，并且主要表現在學習和記憶等方面。RAVONA-SPRINGER 等[15]研 究 老 年T2DM 患 者HbA1c 時間軌跡與認知障礙的關系發現，HbA1c 持續高水平但總體呈下降趨勢的T2DM 患者認知表現明顯降低，特別是在整體認知和語義分類方面。即使在沒有糖尿病的個體中，長期GV 也與老年受試者的記憶和語言流暢性測試表現較差有關[16]。年輕時期FG 變異性升高與中年時期信息處理速度、記憶力和語言流暢度較差相關[17]。RIZZO 等[18]研究發現MAGE 與簡易智力狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination,MMSE）表現呈顯著相關性，ZHONG 等[19]發現MAGE、MODD與MMSE 評分負相關，短期血糖波動可以加速T2DM 患者的認知衰退。

越來越多的證據表明，血糖波動是血管氧化應激和炎癥增加的獨立驅動因素，這可能是中樞神經系統功能受損的根本機制。糖尿病血管病（動脈僵硬、動脈粥樣硬化和內皮功能障礙）和氧化應激是T2DM 誘發腦損傷的重要潛在機制，可引起神經炎癥、神經變性和神經元凋亡。特別是由于胰島素效率低下或缺乏引起的一氧化氮（Nitric Oxide, NO）降低引起的內皮功能障礙被認為是T2DM中血管損傷的根本原因[20-21]。急性血糖波動可導致內皮細胞慢性炎癥的持續激活、更嚴重的氧化應激和DNA 損傷[22]。在大腦內皮細胞系的研究中，通過破壞經內皮電阻觀測到短暫的急性高血糖與內皮屏障功能障礙相關[23]。對人類內皮細胞的實驗研究表明，短暫性高血糖會引起氧化劑和炎癥基因的長期表觀遺傳變化，盡管后期恢復到正常血糖水平，但這些變化仍可能導致持續的細胞損傷[22,24]。p66Shc是實驗性糖尿病線粒體氧化應激和血管損傷的關鍵驅動因素，研究[25]觀察到MAGE 與p66Shc啟動子的表觀遺傳特征密切相關，導致T2DM 患者氧化應激反應明顯上調。T2DM 患者MAGE與尿8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）排泄率呈正相關，表明餐后急性血糖波動可顯著觸發氧化應激反應[24]。此外，OHARA 等[26]發現T2DM 患者經過6 個月強化治療后，氧化應激標志物有所改善，血糖波動有所減少。一項體內研究發現雌性糖尿病Goto-Kakizaki（GK）大鼠血糖波動比單獨的高血糖引起的神經元凋亡明顯增多，此外GV-GK大鼠具有更高水平的炎癥標志物，包括腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）和 白 細 胞 介 素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）[24]。在小鼠小膠質細胞BV-2 細胞系中，血糖波動引起氧化應激標志物產生增加，繼而導致細胞凋亡和/或自噬以及小膠質細胞極化轉變為炎癥性M1表型[27]。研究發現T2DM認知障礙的機制與AD 的發生機制存在重合，如Aβ 和tau 蛋白的異常；在波動性高血糖的大鼠模型中觀察到學習和記憶力的衰退，其機制可能是GV 抑制了Akt/GSK-3β 在海馬體中高磷酸化Tau 蛋白的途徑，從而導致認知障礙[28]。

上述研究表明，血糖波動可以通過氧化應激、炎癥導致血管壁的損傷或引起Aβ 和tau 蛋白的異常，從而導致認知功能的改變，其主要影響領域包括學習、記憶以及語言流暢度、執行功能等。

3 短期血糖波動與認知功能障礙關系的MRI 研究進展

3.1 MAGE

靜息態功能磁共振成像（resting state functional MRI, rs-fMRI）可通過測量靜息態血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent,BOLD）信號的自發低頻波動反映神經元的連貫活動，并且這些波動能夠產生一系列結構化的功能網絡。度中心性（degree centrality, DC）用于測量大腦網絡節點的直接連接數量，在大腦功能連接矩陣中量化每個節點與大腦其余部分之間的連接強度，從而描述給定節點對整個大腦的影響程度和跨功能區域整合信息的能力。XIA 等[29]研究發現，與健康對照組相比，血糖穩定的T2DM 患者DC 下降有限，而血糖波動的T2DM 患者DC 廣泛下降以及語言和執行功能出現損傷，DC 降低主要位于默認模式網絡（default mode network, DMN）的左內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex, mPFC），為執行功能的關鍵區域。WANG 等[30]研究發現MAGE 與右內側前額丘腦（medial prefrontal thalamus, mPFtha）和雙側后扣帶回皮層（post cingulate cortex, PCC）以及左側枕葉丘腦（occipital thalamus, Otha）和左前內側顳葉皮層（anterior medial temporal cortex,aMTC）之間的靜息態功能連接、認知表現呈顯著負相關。綜合上述研究發現，隨著MAGE水平的升高，丘腦與DMN 間的功能連接減低，認知表現隨之變差，提示T2DM 患者的血糖波動早期可以破壞丘腦與高級中樞間的功能連接，并由此影響認知功能，由于DMN 的高度連接性和代謝活性，DMN 的中央樞紐區域可能優先受到血糖波動的影響[31]，然而，這一發現需要更多的基礎研究進行論證。

3.2 多時間尺度GV

葡萄糖變異性與幾種晝夜節律有關，例如胰島素和皮質醇分泌[32-33]、睡眠周期的自主控制和夜間血壓降低[34]、進餐以及睡眠/覺醒周期[35]。CUI 等[36]通過72 h CGM 數據測量多時間尺度血糖變異性（multi-scale GV），比較不同血糖波動周期（glycemic variability cycle, GVC）對T2DM患者和健康對照組間腦體積和認知表現的影響。Multi-Scale GV 以五種不同的頻率（GVC 1～5，周期0.5～12 h）計算血糖波動水平，分別與相關生物節律對應。結果顯示T2DM 患者全天中GVC 3～5周期（2～12 h）中的血糖波動大于健康對照組。高頻率周期（GVC 1～3，0.5～2.0 h）中血糖波動較大的所有受試者邊緣系統和顳頂葉（例如扣帶回、島葉、海馬）的灰質體積減小，并且表現出較差的認知能力。在T2DM 患者中，GVC 2～3 周期內血糖波動程度與學習和記憶評分呈明顯負相關。GVC 5周期的大幅度血糖波動與T2DM 持續時間和抑郁癥正相關。HUANG 等[37]將糖尿病小鼠置于晝夜節律紊亂環境下，觀察到小鼠表現出認知能力下降和tau蛋白的高磷酸化增加，表明晝夜節律紊亂可以促進T2DM 患者AD 的進展。因此可以推測，血糖波動可以通過影響生物節律從而改變大腦結構，并最終導致認知功能下降，未來的研究可以進一步探討血糖波動、生物節律、大腦結構和功能改變以及認知功能四者之間的關系，為了解T2DM合并認知功能障礙的機制提供理論基礎。

綜上所述，短期血糖波動所影響的腦區主要位于DMN（包括后扣帶回皮質、楔前葉、內側前額葉皮質、雙側頂顳葉皮質等）、邊緣系統以及丘腦，與學習、記憶、執行和語言流暢度等認知功能相關，甚至可以增加T2DM患者的情緒負擔導致抑郁的發生。這些功能與T2DM 患者的自我管理水平息息相關，不予以重視將會導致認知功能減退和糖尿病病情加重的惡性循環。目前MRI 對于血糖波動與T2DM 認知功能相關性的研究仍局限于腦結構和功能成像，一些高級序列如動脈自旋標記、磁敏感定量成像、酰胺質子轉移及波譜成像等方面目前尚未有具體研究，以及一些功能MRI指標如低頻幅度、區域均質性等也沒有相關研究，血糖波動如何影響腦結構和功能從而造成腦損傷的機制仍沒有得到詳細闡明，未來將需要大量的前瞻性和隨機對照研究進一步驗證。

4 長期血糖波動與認知功能障礙的磁共振研究進展

4.1 空腹血糖變異性

XIONG 等[38]25 年隨訪543 名青年的FG 水平來研究青年時期的空腹血糖波動對中年海馬體體積的影響。結果顯示年輕時期較高的FG變異性與中年時期海馬完整性和體積的減少獨立相關。此外，早期較高 的SDFG、CVFG、實 際 平 均 變 異 性（average real variability, ARVFG）與中年白質體積減小和腦萎縮相關。青壯年的FG變異性與中年的認知功能減退相關，因此，長期FG變異性可能通過改變海馬和白質的結構從而介導認知功能的減退。

4.2 Hb1Ac變異性

MINAMI 等[39]5 年隨訪研究發現HbA1c-CV 與T2DM患者認知功能下降相關。神經影像學研究T2DM患者認知障礙的神經相關性，發現白質高信號（white matter hyperintensity, WMH）可能是認知變化的基礎[40]，WMH 被認為可能反映了缺血性損傷、皮質和皮質下萎縮等病變。與HbA1c值升高相比，HbA1c的變異性與認知能力下降相關更顯著[41]。OGAMA 等[42]發現長期血糖波動與額葉的WMH正相關，并與腦萎縮和認知能力降低相關。LIVNY 等[43]發現T2DM 患者HbA1c-SD水平與APOEε4 等位基因攜帶者較高的WMH 負荷正相關，表明長期血糖波動更易引起攜帶APOE4 基因的T2DM 患者的白質高信號，導致腦損傷。APOEε4 等位基因是認知能力下降和癡呆的主要危險因素[44]，因此，Hb1Ac變異性可能通過白質高信號加速T2DM患者從輕度認知障礙向癡呆發展的進程。

4.3 餐后血糖變異性

最近，糖化白蛋白（glycated albumin, GA）作為餐后血糖波動的替代血糖測量方法引起了臨床關注[45]。白蛋白的糖化速度快于血紅蛋白[46]，因此GA水平的上升速度快于HbA1c水平，對血漿葡萄糖水平的快速升高更敏感[47]。臨床研究表明，GA∶HbA1c比值與血糖波動密切相關[48]。TAMURA 等[49]發現GA/HbA1c與WMH體積增加獨立相關，并可能導致老年T2DM患者認知下降。OHARA 等[50]發現腦總體積（total brain volume, TBV）/顱 內 容 積（intracranial volume,ICV）和海馬體積（hippocampus volume, HV）/ICV 平均值隨著血清GA 水平和GA∶HbA1c 比值水平的升高而顯著下降。因此，GA∶HbA1c 可以改變海馬和腦總體積并進一步導致認知功能的下降，然而，該指標能否用于日常評估血糖波動需要前瞻性研究和隨機對照試驗進行進一步驗證。

長期血糖波動與WMH范圍、海馬萎縮和腦體積減小以及認知減退呈正相關，其中機制尚無完善的解釋，由于T2DM患者長期血糖的測量受到年齡、身體質量指數（body mass index, BMI)、季節性調節、飲食攝入和運動量等多因素的影響，因此，長期血糖波動數據的采集因受限于技術水平在臨床上難以實踐[8]，故而尋找更準確的長期血糖波動指標成為必要。血糖管理指標（glucose management indicators,GMI）能夠根據CGM 測量的平均葡萄糖估算HbA1c，其中葡萄糖在目標范圍內時間（time in range, TIR）已被證明與HbA1c 呈負線性關系，能夠通過短期CGM血糖平均值估算出HbA1c，被認為是評估長期血糖控制的替代指標，目前研究發現低于目標范圍（血糖＜3.9 mmol/L）時間（time below range, TBR）和高于目標范圍（血糖＞13.9 mmol/L）時間（time above range, TAR）越高，認知功能（記憶力、視覺空間能力和執行功能）越差[51]。然而，該發現仍缺乏影像學證據，此外，TIR 估算HbA1c 的準確性仍存在爭議，需要更多研究加以證實。

5 總結與展望

短期和長期血糖波動能夠通過影響腦結構和功能從而導致T2DM患者發生認知障礙的概率增加，當前研究僅限于腦結構和功能，仍然過于片面化，隨著更先進的成像序列的出現，如任務態fMRI針對性了解血糖波動對大腦某一項具體功能的影響，以及磁共振波譜成像通過測量大腦代謝物的改變進而了解血糖波動如何影響大腦代謝并導致認知功能的改變，未來將為多模態化地探討血糖波動、MRI 與認知功能三者間關系，此外，目前仍有許多未經驗證的血糖波動指標，如MODD、TIR等，等待更詳細地闡述其所反映血糖波動的具體方面以及相互關系，實現血糖管理的進一步優化升級，早期干預T2DM患者的一系列并發癥，創建更有效的T2DM個體化防治措施，彌補患者的自我管理缺陷，提高患者生活質量和改善生存率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張靜設計本研究的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金、甘肅省科技計劃項目和甘肅省健康產業科學研究項目的基金資助；徐坤起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；王俊、劉光耀獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要的智力內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。