PD-1抑制劑治療廣泛期小細胞肺癌患者的療效及安全性

李亞偉 韓正全 張競競 蘇 方

（蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 蚌埠 233004）

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在肺癌中約占14%，與吸煙密切相關[1]。因其具有增殖迅速、早期轉移及獲得性化療耐藥的特點，所以預后很差[2]。按照由退伍軍人管理局肺研究小組（VALSG）分期系統，SCLC分為局限期（limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC）和廣泛期（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）。目前一線標準化療方案仍是依托泊苷和順鉑/卡鉑（EP/C）的聯合化療[3]，臨床上60%以上新診斷的SCLC患者為ESSCLC，一線化療后的中位總生存期為10個月[4]。目前，免疫檢查點抑制劑聯合標準化療是一線治療ESSCLC的新標準[5]，現有循證醫學證據多以程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為主。目前PD-L1抑制劑阿替利珠單抗[6]、度伐利尤單抗[7]獲批ES-SCLC的一線治療，納武利尤單抗[8]及帕博利珠單抗[9]在三線治療中顯示出一定的臨床獲益。臨床中，由于PD-L1抑制劑價格昂貴，只有小部分SCLC治療應用了PD-1抑制劑，本研究回顧性分析真實事件中以國產PD-1抑制劑（信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗）為主聯合化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性，以期為臨床治療選擇提供一定的參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性篩選2020年1月至2022年1月蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤內科收治的ES-SCLC患者，整理病案資料后隨機分為兩組對比研究。

納入標準：①按照VALSG分期系統經組織學或病理學確診的ES-SCLC患者。②既往未接受任何PD-1/PD-L1抑制劑等免疫治療。③≥18周歲的男性或女性。④美國東部腫瘤協作組ECOG評分0或1分。⑤具有足夠的器官功能，根據實體瘤療效評價標準RECIST v1.1有≥1個客觀可測量或評價的腫瘤病灶。⑥至少完成4周期治療。排除標準：①需要使用大劑量糖皮質激素或其他免疫抑制劑或合并需系統性治療的自身免疫性疾病。②有嚴重的心腦血管疾病。③有間質性肺炎或放射性肺炎病史。④有嚴重血栓栓塞病史。⑤活動性乙型肝炎、丙型肝炎，治療期間未使用抗病毒治療。⑥合并HIV感染或活動性結核。

1.2 治療方法 對照組：依托泊苷聯合順鉑/卡鉑（EP/C）方案，具體用法：依托泊苷（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37023183）60～100 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813），25 mg/m2，靜脈滴注第1～4天；或卡鉑（魯制藥有限公司，國藥準字H20020181），藥-時曲線下面積（AUC）＝5，靜脈滴注，第1天，每21天為1周期。

試驗組：EP/C方案基礎上聯合PD-1單抗，具體用法：化療方案同上。PD-1單抗：信迪利單抗（信達生物制藥有限公司，國藥準字 S20180016）、替雷利珠單抗（生物科技有限公司，國藥準字S20190045）或卡瑞麗珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫院有限公司，國藥準字S20190027）200 mg，靜脈滴注，第1天，每21天為1周期，4～6周期后PD-1單藥維持治療。

1.3 療效和安全性評估 依據世界衛生組織實體瘤療效評價標準RECIST v1.1進行客觀療效評價，每2周期進行一次療效評估。療效評估分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展4個等級，得出客觀有效率和疾病控制率。

血清學腫瘤標志物：收集治療前和4個周期治療后患者血清神神經元特異烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和胃泌素釋放肽前體（pro-gastrinreleasing peptide，ProGRP）的水平。

觀察患者無進展生存期（progression free survival，PFS），根據常見的治療相關不良反應（NCI-CTC）4.0版標準進行不良反應發生率評價。

1.4 統計學方法 本研究采用SPSS 27.0進行統計分析，計量資料符合正態分布的用±s表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier生存曲線采用GraphPad 5.0軟件繪制，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線臨床資料比較 共納入符合標準的患者64例，對照組和試驗組分別有41例和23例，試驗組應用PD-1抑制劑，其中替雷利珠單抗9例，信迪利單抗7例，卡瑞利珠單抗7例。兩組患者一般臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較[例（%）]

2.2 兩組治療效果比較 試驗組客觀有效率為82.60%，明顯高于對照組的51.22%（P＜0.05）。試驗組和對照組疾病控制率分別為91.30%和68.29%（P＞0.05），見表2。在64例患者中，到數據截止日期時，試驗組中位PFS為8.9個月，對照組中位PFS為6.6個月，試驗組較對照組高（P＝0.014）。見圖1。

表2 兩組治療效果比較[例（%）]

圖1 64例ES-SCLC接受化療聯合PD-1抑制劑的PFS的對比

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物比較 兩組患者治療前和在4周期治療后，兩組的NSE、ProGRP水平均無差異（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（ng/ml）

2.4 兩組不良反應發生率比較 兩組均出現不同程度的不良反應，常見的為乏力、骨髓抑制（多見于白細胞減低、血小板減少或貧血）、惡心嘔吐，試驗組和對照組3級及以上不良反應發生率分別為10例（43.47%）和19例（46.34%），差別無統計學意義（χ2＝0.049，P＝0.825）。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

SCLC發病率相對較低，但總體預后不佳，近幾十年來，SCLC的治療進展非常緩慢。最近，免疫治療改變了SCLC的標準治療方法，在SCLC的治療中引入免疫療法取得了一些進展[10]。盡管阿替利珠單抗一線治療ES-SCLC給患者帶來了益處，但高昂的治療成本以及缺乏預測療效和毒性的生物標志物使其在臨床應用時有一定的局限。而PD-1抑制劑在SCLC治療中也有一些進展，最新報道一例進展的SCLC患者在應用信迪利單抗后肺內病灶得到控制，PFS為9.7個月[11]。2023年1月17日，由上海復宏漢霖自主研發的國產PD-1免疫治療藥斯魯利單抗，在國內獲批一線治療ES-SCLC[12]。

近期研究顯示，免疫治療聯合化療的增效與SCLC的高突變率有關，具有免疫原性的SCLC類型對免疫治療有反應。腫瘤的異質性包括腫瘤間或腫瘤內的異質性，Gay等人[13]報告了SCLC中四個不同轉錄亞群（SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P和SCLC-I），其中第四組SCLC-I腫瘤傾向于優先對聯合免疫治療有反應。另一方面，SCLC中效應性CD8+淋巴細胞的數量相比腺癌和鱗狀細胞癌分別要低5.4倍和6倍[14]。

本研究回顧分析了PD-1抑制劑聯合標準化療對ES-SCLC一線治療的療效及安全性，聯合PD-1抑制劑后較標準化療組能夠顯著延長PFS，而不良反應未見明顯增加。腫瘤標志物水平與腫瘤分期相關[15]，該研究中發現NSE或ProGRP標志物水平與病情變化并非總是保持一致，如部分患者疾病進展時NSE或ProGRP水平并未同步明顯增加，但出現其他腫瘤標志物的變化，如CEA或CA199的明顯升高。兩組在NSE或ProGRP的變化水平并無顯著性差別，目前SCLC治療仍缺乏預測療效和毒性的生物標志物[16]。在不良反應方面，對照組和試驗組均可出現不同程度的惡心、嘔吐或骨髓抑制，分析出現合并3級及以上電解質紊亂可能與SCLC本身的特點相關[17]，另外，試驗組1例患者出現嚴重皮疹但PFS為14.3個月，明顯長于中位FPS，免疫治療時皮疹的發生是否與藥物作用有關尚待進一步的研究。

對于LS-SCLC患者早期加入免疫治療是否延長患者的PFS，既往研究報道顯示LS-SCLC在一線聯合應用阿替利珠單抗時并未觀察到有顯著的生存時間延長[6]。本研究未計入各患者的總生存時間，后續待進一步統計與完善。該研究系回顧性分析，較前瞻性研究有一定的缺陷，加上樣本量的局限，該研究結果僅具有一定的參考意義。

其他不足的是，盡管免疫治療聯合化療治療ESSCLC具有不可否認的優勢，但本研究顯示的PFS獲益的幅度仍然不大。考慮到SCLC中四個不同轉錄亞群，試驗組病例中第四組SCLC-I腫瘤的比例可能對研究結果造成影響，然而目前相應基因檢測在臨床工作中無法進行。

總之，未來需更好地了解SCLC的精確分子機制以及從根本上降低該病的發病率，如鼓勵民眾戒煙、定期體檢及早期發現和積極治療，這些需要國家、社會和家庭的共同努力。