特布他林聯合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發作的meta分析及試驗序貫分析

田洪星,鐘升兵,李 悅△,鄭曉霞

(1.貴陽市婦幼保健院/貴陽市兒童醫院,貴州 貴陽 550003;2.遵義市婦幼保健院,貴州 遵義 563099)

小兒哮喘是兒科臨床上常見的呼吸系統疾病,常表現為呼吸困難、咯痰、咳嗽等癥狀[1]。近年來,由于氣候及環境污染的影響,我國小兒哮喘的發病率由10年前的0.1%～2.0%增長到1.0%～3.0%[2],不僅沒有下降的傾向,反而呈現上升的趨勢。而該病通常在夜間或者清晨發病,且在急性發作時,若得不到及時的救治,往往會更加嚴重,甚至引起患兒呼吸衰竭、心力衰竭及死亡的現象[3],給患兒及家人的身心健康造成極大的影響[4],因此,小兒哮喘急性發作的有效治療就顯得極其重要。以往常規的吸氧、鎮靜、抗感染、糾正酸堿平衡紊亂、靜脈滴注地塞米松、氨茶堿等解痙平喘治療效果較差,而且常伴口干、惡心、嘔吐等不良反應。有研究顯示,特布他林聯合布地奈德霧化治療對小兒哮喘急性發作有很好的治療效果,可有效改善患兒的肺功能,緩解臨床癥狀及體征,減少不良反應[5],但也存在不足之處,比如研究較為分散、多為單篇報道、樣本量偏小等,而meta分析的應用則給臨床療效新的評價研究帶來了契機,通過對同一研究目的的多個樣本進行綜合分析,擴大了研究的樣本量,提高檢驗效能,為臨床決策提供了科學依據[6-7]。當前,雖然對特布他林聯合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發作研究報道逐漸增多,但循證醫學證據至今尚無定論,基于此,本文擬對特布他林聯合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發作進行初步的 meta 分析及試驗序貫分析(TSA),系統地評估其臨床療效及其安全性,以期為臨床合理用藥提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 檢索文獻來自中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、Cochrane Library、萬方醫學數據庫、PubMed、維普(VIP)、Web of Science、EM-base數據庫。

1.1.2納入標準 (1)研究對象:符合小兒(≤12歲)哮喘急性發作。(2)研究類型:隨機對照試驗(RCT)。(3)干預措施:試驗組為特布他林聯合布地奈德霧化吸入用藥,加用或不加用對照組措施;對照組為其他治療小兒哮喘急性發作的藥物,包括常規治療、特布他林單獨霧化吸入治療、布地奈德單獨霧化吸入治療、特布他林霧化吸入治療聯合常規治療、布地奈德霧化吸入治療聯合常規治療。(4)結局指標:臨床總有效率。療效判定標準:顯效,治療后,患兒的各項臨床癥狀徹底消失,且肺功能恢復正常;有效,治療后,患兒的各項臨床癥狀明顯改善,且肺功能恢復正常;無效,患兒在治療后未達到上述標準,甚至加重;總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。臨床癥狀及體征改善時間(咳嗽消失時間、濕啰音消失時間、喘憋消失時間、呼吸困難消失時間、哮鳴音消失時間);肺功能改善[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比(FEV1%)],不良反應。(5)基線可比性:2組患者基線數據可比。

1.1.3排除標準 (1)無法獲取全文的文獻;(2)涉嫌抄襲的文獻;(3)數據存在錯誤及隨機方法不恰當的文獻;(4)一稿多投或重復發表的文獻;(5)綜述、文摘及述評類研究文獻;(6)單純描述性研究,無對照的臨床試驗;(7)非RCT的臨床研究;(8)文獻質量Jadad評分小于1分。

1.2方法

1.2.1檢索策略 計算機檢索上述數據庫,檢索時間從各數據庫建庫至2022年12月1日。中文檢索詞使用“特布他林”“布地奈德”“小兒哮喘”“急性發作”“支氣管哮喘”等,英文檢索詞使用“terbutaline”“budesonide”“bronchial asthma”“asthma”“children”等,并根據不同數據庫情況,分別選擇主題詞、摘要等方式進行檢索。

1.2.2文獻篩選與資料提取 將檢索所獲取全部文獻的題錄導入Note Express3.0軟件,首先排除重復發表的文獻,再根據納入/排除標準,由2名研究員各自獨立對文獻進行篩選和提取,并建立Excel2020數據庫,對納入結果如有分歧通過討論或由第3名研究員裁決。提取內容主要為(1)文獻基本情況:作者、發表年份、研究設計;(2)研究質量評價指標:隨機、盲法、失訪退出描述情況、是否分配隱藏和基線可比性;(3)研究對象:診斷標準、病例數、年齡、療效判斷;(4)干預措施:試驗組和對照組所使用的藥物;(5)研究結果:臨床總有效率、臨床癥狀及體征、肺功能改善指標、不良反應發生情況;(6)倫理審查及知情同意書簽署情況。

1.2.3文獻研究質量評價 應用Cochrane 協作網“偏倚風險”評價工具對所納入研究的文獻進行質量評價,對以下指標進行評價:隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法(包括操作者和受試者盲法及結局評價者盲法)、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。根據每個條目報告情況,依次評價為低偏倚風險、高偏倚風險、偏倚風險不清楚。再結合修改后的Jadad評分標準對文獻的質量進行評分,主要考察隨機、盲法、失訪退出描述情況、是否分配隱藏。評價量表總分為7分,1～3分為低質量研究,4～7分為高質量研究。

1.3統計學處理 應用RevMan 5.3 軟件對數據進行meta分析,此外,試驗序貫分析應用TSA0.9軟件。對于meta分析結局指標、二分類資料,采用比值比(OR) 和95%可信區間(CI) 表示;連續性資料,采用標準化均方差(SMD)和 95%CI表示。關于meta分析效應模型的選擇,主要是基于對異質性χ2和Q的檢驗判斷,若I2≤50% 和P≥0.05,各研究間存在異質性則無統計學差異,采用固定效應模型;若I2>50%和P<0.05,各研究間存在異質性,有統計學差異,則采用隨機效應模型。對于納入研究篇數大于或等于10的meta 分析,進行發表偏倚評價和TSA。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據檢索策略,初步檢索到文獻212篇,通過NoteExpress軟件篩重后剩余文獻93篇,對文獻的題目和摘要進行閱讀后,排除18篇文獻。隨后的75篇文獻進行全文仔細篩查,因基線不可比、數據有誤及數據重復等原因排除16篇文獻,最終納入59篇RCT進行 meta 分析。其中58篇為中文文獻,1篇為外文文獻,結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入文獻的基本特征 按照文獻納入標準,最終納入59篇文獻研究[5,8-65],見表1。研究顯示,其文獻發表時間為2007-2022年,共計小兒哮喘急性發作患兒5 179例,其中試驗組2 610例,對照組2 569例。最大樣本量為83例[13],最小樣本量為18例[53],單組樣本量大于或等于50例有23篇,30～49例有33篇,30例以下3篇。用藥療程最長為3個月[57],最短為3 d[13-14,20,28,33,44-45,50,55]。評價指標方面,59篇文獻研究觀察了臨床療效;24篇文獻研究報道了臨床癥狀及體征改善時間;26篇文獻研究報道了肺功能指標改善情況;3篇文獻研究報道了住院時間;17篇文獻研究提及了不良反應。

表1 納入研究的基本信息

2.3納入文獻的質量評價 采用Cochrane協作網提供的偏倚風險工具對納入的59篇文獻進行評估,10篇采用隨機數字表法[12,29,32,40,47,52,58-61],1篇采用摸求法[30],1篇采用人工抽簽形式[63],5篇按照治療方式[22,33,35,44,55],3篇根據入院時間[27,36,53],其余研究僅提及使用隨機而未具體說明隨機的方式。所有研究未提及隱藏隨機分配序列及盲法在實施和結局評估中的使用情況。9項研究均報道了方案通過倫理委員會審查和簽署知情同意書[5,32,45,51,59-61,64-65],1項研究僅報道了方案通過倫理委員會審查[44],5項研究僅報道了簽署知情同意書[31,37,40-41,57],其余研究均未提及。所有文獻基線數據均有可比性,但均未提及隨訪情況,數據完整,但不清楚納入研究是否存在選擇性發表及其他偏倚情況,具體偏倚風險評估情況見圖2。此外,采用修改后的Jadad評分標準對所有文獻進行評分,結果12篇文獻為3分,8篇文獻為2分,39篇文獻為1分,均為低質量文獻。

圖2 納入全文文獻的Cochrane協作網偏倚風險評估

2.4meta分析結果

2.4.1臨床總有效率 納入的59項研究中有59項研究報道了臨床總有效率[5,8-65],共納入5 179例患者,其中試驗組2 610例,對照組2 569例。各研究間無異質性(P=1.00,I2=0),采用固定效應模型,結果見圖3,研究顯示,2組患兒臨床療效比較,差異均有統計學意義[OR=5.70,95%CI(4.64,7.00),Z=16.64,P<0.000 01]。而菱形落于直線右側,即比值大于1,說明試驗組發生事件多于對照組,與常規治療、單一的特布他林霧化治療或布地奈德霧化治療等相比,特布他林聯合布地奈德霧化治療小兒哮喘急性發作可顯著提高臨床總有效率。此外,將固定效應模型轉為隨機效應模型,結果顯示,2組臨床療效差異仍有統計學意義[OR=5.41,95%CI(4.39,6.67),Z=15.87,P<0.000 01]。為提升結果的穩定性,探究不同研究設計組的結果是否存在差異,根據對照組干預措施的不同,且對納入研究篇數大于或等于2的每個組別進行meta分析,見表2。研究結果顯示,特布他林聯合布地奈德霧化吸入治療的試驗組臨床總有效率均高于干預措施為布地奈德/特布他林單一的霧化吸入治療、常規治療、布地奈德霧化吸入聯合常規治療、特布他林霧化吸入聯合常規治療的對照組(P<0.000 10)。

2.4.2臨床癥狀改善時間 14項研究報道了呼吸困難消失時間,共計1 190例患者,各研究間存在異質性(P<0.000 01,I2=88%),采用隨機效應模型,結果顯示,2組患兒呼吸困難消失時間比較,差異有統計學意義[SMD=-1.44,95%CI(-1.83,-1.06),Z=7.42,P<0.000 01]。19項研究報道了喘憋消失時間,共計1 605例患者,各研究間存在異質性(P<0.000 01,I2=85%),采用隨機效應模型,結果顯示,2組患兒喘憋消失時間比較,差異有統計學意義[SMD=-1.65,95%CI(-1.95,-1.35),Z=10.90,P<0.000 01]。18項研究報道了哮鳴音消失時間,共計1 662例患者,各研究間存在異質性(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機效應模型,結果顯示,2組患兒哮鳴音消失時間比較,差異有統計學意義[SMD=-1.55,95%CI(-1.91,-0.66),Z=8.24,P<0.000 01]。11項研究報道了濕啰音消失時間,共計972例患者,各研究間存在異質性(P<0.001,I2=65%),采用隨機效應模型,結果顯示,2組患兒濕啰音消失時間比較,差異有統計學意義[SMD=-0.99,95%CI(-1.22,-0.76),Z=8.36,P<0.000 01]。24項研究報道了咳嗽消失時間,共計2 047例患者,各研究間存在異質性(P<0.000 01,I2=91%),采用隨機效應模型,結果顯示,2組患兒咳嗽消失時間比較,差異有統計學意義[SMD=-1.68,95%CI(-2.03,-1.34),Z=9.67,P<0.000 01]。見表3。

表3 臨床癥狀改善時間meta分析結果

2.4.3肺功能指標改善 15項研究報道了FVC,共計1 297例患者,各研究間存在異質性(P<0.000 01,I2=88%),采用隨機效應模型,研究顯示,2組患兒FVC比較,差異有統計學意義[SMD=1.02,95%CI(0.69,1.36),Z=5.93,P<0.000 01]。17項研究報道了FEV1,共計1 503例患者,各研究間存在較高異質性(P<0.000 01,I2=83%),采用隨機效應模型,研究顯示,2組患兒FEV1比較,差異有統計學意義[SMD=0.97,95%CI(0.71,1.23),Z=7.22,P<0.000 01]。7項研究報道了FEV1/FVC,共計712例患者,各研究間存在異質性(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機效應模型,研究顯示,2組患兒 FEV1/FVC比較,差異有統計學意義[SMD=3.15,95%CI(1.70,4.60),Z=4.27,P<0.000 10]。12項研究報道了FEV1%,共計935例患者,各研究間存在異質性(P<0.000 01,I2=95%),采用隨機效應模型,研究顯示,2組患兒 FEV1%比較,差異有統計學意義[SMD=1.42,95%CI(0.79,2.60),Z=4.46,P<0.000 01]。見表4。

表4 肺功能指標改善meta分析結果

2.5不良反應 在納入分析的59篇文獻研究中,有17篇提及不良反應發生情況,其余42項研究均未提及。17篇文獻中4篇提示未出現不良反應[14,17,25-26],13篇報道出現不良反應,異質性檢驗(P=0.09、I2=37%),提示各研究間為同質性,采用固定效應模型,結果見圖4,研究顯示,試驗組不良反應發生率低于對照組,差異有統計學意義[OR=0.44,95%CI(0.30,0.65),P<0.001]。涉及的不良反應主要為口干、惡心、嘔吐、頭暈、腹脹、頭痛、心悸、皮疹、心率減慢、嗜睡、腹瀉、聲音嘶啞、呼吸道感染等。

2.6敏感性分析 為研究結果的穩定性和可靠性,對臨床療效、臨床癥狀改善時間(呼吸困難消失時間、喘憋消失時間、哮鳴音消失時間、濕啰音消失時間及咳嗽消失時間)、肺功能指標改善(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)及不良反應進行逐一減項meta分析,研究顯示,與未減項前meta分析結果比較,改變不明顯,表明結果穩定可靠。

2.7發表偏倚 對臨床療效 meta 分析結果進行偏倚漏斗圖分析,見圖5。研究結果顯示,樣本集中分布于漏斗圖的上方,左右基本對稱,提示發表偏倚不明顯。為進一步驗證是否存在發表偏倚的可能性,繼續采用STATA 14.0對臨床療效進行Egger檢驗,結果檢驗P>0.05,表明無明顯發表偏倚。

圖5 臨床療效的漏斗圖

2.8TSA 為克服meta分析對樣本量的估算和隨機誤差帶來的不足出現假陽性結果,采用TSA軟件對臨床療效進行TSA。其中Ⅰ類錯誤概率α、Ⅱ類錯誤概率β及傳統界值(Z)分別設置為0.05、0.1、1.96,結果見圖6。研究顯示,累積的Z值在納入第3項研究穿過了傳統界值,第12項研究穿過了TSA 界值,表示在尚未達到期望信息量(RIS)之前已經獲得了肯定的結論,即目前meta 分析試驗組臨床療效優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。此外,同理對13篇研究報道出現的不良反應進行TSA,結果見圖7。研究顯示,累積的Z值在納入第1項研究穿過了傳統界值,第5項研究穿過了TSA 界值,表示在尚未達到RIS之前已經獲得了肯定的結論,即目前meta 分析試驗組不良反應發生情況優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),之后第10項研究開始便穿過了傳統界值和TSA界值且達到RIS,進一步肯定了結論。

圖6 臨床療效的TSA

圖7 不良反應的TSA

3 討 論

3.1納入研究的文獻質量 本研究納入的文獻質量整體較低,缺乏高質量的文獻支撐,因此為得到更加準確的結果,后續研究應參照CONSORT 聲明設計高質量的RCT,合理估算樣本量、重視隨機化方法及隨訪情況、隱藏隨機分配序列和倫理委員會審查[66]。

3.2meta分析及異質性分析 本次meta 分析結果顯示,特布他林聯合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發作在提高臨床療效、減輕患者臨床癥狀(呼吸困難消失時間、喘憋消失時間、哮鳴音消失時間、濕啰音消失時間及咳嗽消失時間)、提高肺功能指標(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%),減少不良反應等方面均優于單用布地奈德或特布他林霧化治療、常規治療、特布他林霧化治療聯合常規治療及布地奈德霧化治療聯合常規治療。結合TSA方法[67]對臨床療效和不良反應進行TSA,進一步表明特布他林聯合布地奈德霧化治療小兒哮喘急性發作能提高療效,而且也顯示出較好的安全性。在異質性探討方面,部分臨床癥狀和肺功能指標方面存在的異質性較高,盡管通過檢查原始數據和敏感性分析等手段探索異質性來源,但未發現具體來源,因此文中對臨床癥狀和肺功能指標的meta分析采用的是隨機效應模型進行分析。由于異質性來源因素眾多,包括臨床方法學異質性、臨床異質性、統計學異質性等[68],結合本研究分析,認為異質性可能與以下幾方面有關:(1)對照組干預措施不均衡,比如對照組有單用布地奈德或特布他林霧化治療、常規治療、特布他林霧化治療聯合常規治療及布地奈德霧化治療聯合常規治療等;(2)治療療程不同,如研究中治療療程有3、7、30 d甚至3個月等不同的差異;(3)常規治療方式不具體,僅提到使用吸氧、鎮靜、抗感染、糾正酸堿平衡紊亂、靜脈滴注地塞米松、氨茶堿等解痙平喘治療,但無具體詳細的治療措施;(4)各納入研究的患兒平均年齡有所不同,雖均為小于或等于12歲,但不同研究組之間年齡波動較大,如平均年齡(2.20±0.64)歲與(10.20±1.80)歲。

3.3本研究局限性 本研究及臨床研究主要存在以下局限性:(1)對臨床療效 meta 分析結果進行偏倚漏斗圖分析和Egger檢驗,結果表明無明顯發表偏倚,但由于所納入的研究僅有1篇外文文獻,其余均是中文文獻,此外,也無未發表文獻的相關數據,因此可能存在一定的發表偏倚情況;(2)不良反應文獻研究較少,僅有17篇文獻對不良反應發生情況進行了闡述,其中4篇提示未出現明顯不良反應,13篇報道出現不良反應,其余42篇文獻均未提及,為有效評估治療RCT方案,應設計安全性方面研究[69],且注意藥物安全信息的收集、記錄和評價;(3)對隨機化及分配隱蔽未重視,僅有7篇文獻說明了隨機分組的具體方法,其余文獻均未提及隨機分組方法,此外對分配隱蔽均未提及,因此后續研究應參照CONSORT 聲明設計高質量的RCT,重視隨機化方法及隱藏隨機分配序列;(4)所有研究均未提及退出及隨訪情況,研究顯示,隨訪通常對患者康復及臨床療效影響較大[70],因此有必要開展隨訪情況;(5)大部分研究中的樣本量較少,樣本量50例及以下有36篇,占本研究的61.02%,故應參照RCT合理估算樣本量[71];(6)部分文獻評價指標比較單一,僅有臨床療效一項,缺乏臨床癥狀及肺功能等指標評價,所以未納入本研究;(7)納入文獻的特布他林和布地奈德的用藥劑量和療程不完全相同,可能造成 meta分析異質性較高。

綜上所述,基于現有數據研究表明,特布他林聯合布地奈德治療小兒哮喘急性發作,可顯著提高臨床療效,減輕患者臨床癥狀,改善肺功能,降低不良反應。為提供更為有力的循證醫學依據,對臨床的決策更有參考意義,未來此類臨床研究應參照CONSORT 聲明[66]從以下幾方面進行改進:(1)應加強前期方案的臨床注冊,以保證研究質量;(2)擴大病例數、進行隨訪研究、做好隱藏分配方案和盲法,減少選擇性偏倚的發生;(3)加強對不良反應的研究,應詳細提及和系統分析;(4)擴大評價指標,部分研究僅有臨床療效的評價比較,顯然難以進行有效比較;(5)加強方法學質量研究,設計應嚴謹、綜合全面、系統充分;(6)納入的研究對象參考標準應參照權威指南。