利伐沙班與華法林對(duì)缺血性腦卒中合并非瓣膜性房顫患者抗凝治療的效果及安全性分析

李光偉，韓博，朱憲策

北京市昌平區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 102200

在腦卒中的影響因素中，心房顫動(dòng)是最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。有研究表明，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者與正常對(duì)照組的腦卒中發(fā)生率比例達(dá)到了5:1[2]。因此，如果心房顫動(dòng)患者有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)，即房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)（stroke risk assessment system,CHADS2）評(píng)分在2分及以上，則應(yīng)該給予其抗凝治療[3]。多年來(lái)，在房顫的抗凝治療中，華法林是最常用的抗凝藥物，其是一種維生素K拮抗劑，但是疾病、藥物、食物等均極易對(duì)其造成影響，同時(shí)需要對(duì)INR進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，從而對(duì)治療依從性造成了嚴(yán)重不良影響[4]。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，將更多的選擇提供給了抗凝治療[5]。本研究統(tǒng)計(jì)分析了2021年2月—2023年2月北京市昌平區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科合并非瓣膜性房顫的缺血性腦卒中患者100例的臨床資料，探討了合并非瓣膜性房顫的缺血性腦卒中患者抗凝治療中華法林與利伐沙班的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院神經(jīng)內(nèi)科合并非瓣膜性房顫的缺血性腦卒中患者100例的臨床資料，依據(jù)用藥方法分為利伐沙班組、華法林組，各50例。利伐沙班組50例患者年齡65～80歲，平均（73.73±4.30）歲；女19例，男31例；體質(zhì)指數(shù)20～24 kg/m223例，25～28 kg/m227例；在合并癥方面，高血壓43例，糖尿病19例，充血性心力衰竭23例；在房顫類型方面，永久性18例，陣發(fā)性16例，持續(xù)性16例；在既往史方面，腦卒中史13例，心肌梗死史5例，吸煙史14例，飲酒史7例；在用藥史方面，華法林26例，阿司匹林20例。華法林組50例患者年齡66～81歲，平均（74.12±4.58）歲；女20例，男30例；體質(zhì)指數(shù)方20～24 kg/m224例，25～28 kg/m226例；在合并癥方面，高血壓42例，糖尿病18例，充血性心力衰竭25例；在房顫類型方面，永久性19例，陣發(fā)性16例，持續(xù)性15例；在既往史方面，腦卒中史14例，心肌梗死史6例，吸煙史13例，飲酒史6例；在用藥史方面，華法林25例，阿司匹林21例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有正常的凝血功能；②符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③符合非瓣膜性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②有血液系統(tǒng)疾病者；③近半年內(nèi)有嚴(yán)重外傷或泌尿系統(tǒng)出血者。

1.3 方法

華法林組：急性缺血性腦卒中發(fā)病2周內(nèi)給予患者抗凝治療，讓患者口服2.5 mg華法林（國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123，規(guī)格：2.5 mg×60片），每天晚飯后30 min 1次，定期復(fù)查INR，每3～5天 1次，連續(xù)3次維持在2.0～3.0后將復(fù)查頻率改為1次/月，依據(jù)患者實(shí)際病情增減劑量，0.625 mg/次（1/4片），持續(xù)用藥3個(gè)月。

利伐沙班組：急性缺血性腦卒中發(fā)病2周內(nèi)給予患者抗凝治療，讓患者口服20 mg利伐沙班（國(guó)藥準(zhǔn)字H20233589，規(guī)格：10mg），1次/d，持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

隨訪3個(gè)月。①血常規(guī)、血清、凝血指標(biāo)。包括血紅蛋白（hemoglobin, Hb）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count, PLT）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell count,RBC）、INR、D-二聚體（D-dimer, D-D）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal proBNP precursor, NT-proBNP）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、凝血活酶時(shí)間（thromboplastin time, TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）；②出血事件發(fā)生情況。包括皮膚/黏膜出血、內(nèi)臟/顱內(nèi)出血、嘔血、血尿、黑便；③栓塞事件發(fā)生情況。包括缺血性腦卒中、心肌梗死、下肢靜脈栓塞、肺栓塞；④不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括惡心嘔吐、頭暈眩暈、皮疹、腹脹、失眠。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 28.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血常規(guī)、血清、凝血指標(biāo)比較

用藥前，兩組患者的Hb、PLT、RBC、INR、D-D、NT-proBNP、FIB、PT、TT、APTT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者的INR、D-D、NT-proBNP、FIB、PT、TT、APTT均低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但用藥前后的Hb、PLT、RBC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），利伐沙班組患者的INR、FIB水平、PT、TT、APTT均低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者的Hb、PLT、RBC、D-D、NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1、表2、表3。

表1 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較()

表1 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較()

組別利伐沙班組（n=50）華法林組（n=50）時(shí)間用藥前用藥后用藥前用藥后t/P利伐沙班組（用藥前后）值t/P華法林組（用藥前后）值t/P組間比較（用藥前）值t/P組間比較（用藥后）值Hb（g/L）100.05±4.50 100.01±4.15 100.05±5.23 100.00±4.22 0.046/0.963 0.053/0.958 0.000/1.000 0.012/0.991 PLT（×109/L）105.54±5.64 103.63±5.24 105.08±4.58 103.11±6.11 1.754/0.083 1.824/0.071 0.448/0.655 0.457/0.649 RBC（×1012/L）3.30±0.11 3.36±0.23 3.30±0.10 3.38±0.28 1.664/0.099 1.903/0.600 0.000/1.000 0.390/0.697 INR 4.26±1.23 1.02±0.15 4.31±1.32 2.62±0.47 18.489/＜0.001 8.529/＜0.001 0.196/0.845 22.932/＜0.001

表2 兩組患者血清、凝血指標(biāo)比較()

表2 兩組患者血清、凝血指標(biāo)比較()

組別利伐沙班組（n=50）華法林組（n=50）時(shí)間用藥前用藥后用藥前用藥后t/P利伐沙班組（用藥前后）值t/P華法林組（用藥前后）值t/P組間比較（用藥前）值t/P組間比較（用藥后）值D-D（ng/mL）363.95±53.91 125.81±20.63 361.86±55.13 128.24±21.78 29.172/＜0.001 27.869/＜0.001 0.192/0.848 0.573/0.568 NT-proBNP（pg/mL）3162.45±451.72 1986.52±354.20 3168.97±454.61 2011.36±352.74 14.486/＜0.001 14.226/＜0.001 0.072/0.943 0.351/0.726 FIB（g/L）3.89±1.21 2.25±0.36 3.91±1.25 3.02±0.54 9.186/＜0.001 4.622/＜0.001 0.081/0.935 8.389/＜0.001

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較[()，s]

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較[()，s]

組別利伐沙班組（n=50）華法林組（n=50）時(shí)間用藥前用藥后用藥前用藥后t/P利伐沙班組（用藥前后）值t/P華法林組（用藥前后）值t/P組間比較（用藥前）值t/P組間比較（用藥后）值PT 18.63±3.36 12.75±2.12 18.77±3.45 15.62±2.15 10.465/＜0.001 5.479/＜0.001 0.206/0.838 6.721/＜0.001 TT 18.65±3.23 12.56±2.14 18.70±3.59 15.23±2.54 11.114/＜0.001 5.579/＜0.001 0.073/0.942 5.684/＜0.001 APTT 55.45±9.26 39.14±5.62 55.68±9.30 47.15±7.26 10.647/＜0.001 5.112/＜0.001 0.124/0.902 6.169/＜0.001

2.2 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較

利伐沙班組患者的出血事件發(fā)生率低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較

2.3 兩組患者栓塞事件發(fā)生情況比較

利伐沙班組患者的栓塞事件發(fā)生率低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者栓塞事件發(fā)生情況比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

利伐沙班組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

房顫是一種心律失常，呈持續(xù)性，在臨床極為常見(jiàn)，心源性腦栓塞是其最主要的并發(fā)癥[8]。有研究表明，有效的抗凝治療能夠在極大程度上將房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低[9-10]。有研究表明，如果合并房顫的腦卒中患者無(wú)禁忌癥，那么其需要長(zhǎng)期口服抗凝藥物[11-12]。長(zhǎng)期以來(lái)，華法林是首選藥物，其是一種口服抗凝藥物，在臨床得到了廣泛應(yīng)用，但是個(gè)體具有較大的用量差異，藥物、食物等多種因素均會(huì)對(duì)其造成影響，同時(shí)用藥期間需要對(duì)INR進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)并對(duì)藥物劑量進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)整，這就對(duì)患者長(zhǎng)期用藥依從性與安全性造成了不良影響[13]。有研究表明，在我國(guó)，合并房顫的缺血性腦卒中患者中，只有17%以下的患者應(yīng)用華法林，同時(shí)，不規(guī)則用藥方式使患者無(wú)法在有效治療時(shí)間窗內(nèi)獲益[14-15]。

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，對(duì)這一現(xiàn)況進(jìn)行了有效改善[16]。有研究表明，利伐沙班能夠?qū)⑿难苁录L(fēng)險(xiǎn)明顯降低，對(duì)臨床預(yù)后進(jìn)行改善，同時(shí)具有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)（46.67%→16.67%）[17]。本研究結(jié)果表明，利伐沙班組患者的INR、FIB水平、PT、TT、APTT均低于華法林組（P＜0.05），但兩組患者的Hb水平、PLT、RBC、D-D、NT-proBNP水平之間的差異均不顯著（P＞0.05）。利伐沙班組患者的出血事件發(fā)生率18.00%低于華法林組36.00%（P＜0.05）。利伐沙班組患者的栓塞事件發(fā)生率16.00%低于華法林組46.00%（P＜0.05）。利伐沙班組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率20.00%低于華法林組42.00%（P＜0.05），說(shuō)明利伐沙班具有肯定的抗凝治療效果、較低的出血風(fēng)險(xiǎn)。原因?yàn)槔ド嘲鄬儆谝环NXa因子抑制劑，能夠?qū)a因子進(jìn)行特異性直接抑制，將凝血酶生成阻斷，對(duì)血栓形成進(jìn)行抑制，且不會(huì)對(duì)已生成的凝血酶活性造成不良影響，也不會(huì)對(duì)生理性止血功能造成不良影響，與餐同服幾乎完全吸收，具有較高的生物利用度與安全性，用藥期間也不需要對(duì)凝血功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)[18]。

綜上所述，合并非瓣膜性房顫的缺血性腦卒中患者抗凝治療中利伐沙班的療效及安全性較華法林高，值得推廣。