胎盤缺血性疾病與新生兒腦損傷的關系研究

杜曉娜 馬靜 蘆煜博 張佳 劉鵬

胎盤缺血性疾病(ischemic placental diseases,IPD)是子癇前期(reeclampsia,PE)、胎盤早剝、胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)的統稱,不僅嚴重威脅孕婦健康,也是造成新生兒不良圍產期結局的重要原因之一。IPD孕婦新生兒窒息、早產、肺透明膜病、機械性通氣、圍產期死亡等幾率顯著增加[1,2]。目前,積極防治IPD已受到普遍重視。研究表明,鈣結合蛋白(S100b蛋白)及振幅整合腦電圖(aEEG)在新生兒腦損傷中具有較好的診斷價值[3-5],本研究分析IPD孕婦新生兒腦損傷的可能性及腦損傷程度與母體疾病嚴重程度的關系,為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月至2019年7月在河北醫科大學第二醫院產科經剖宮產分娩的新生兒77例,統計新生兒胎齡作為臨床一般資料,胎齡的計算依據末次月經時間。20例健康孕婦新生兒納入對照組,平均胎齡(38.7±2.23)周,57例IPD孕婦新生兒納入試驗組(IPD組),平均胎齡(32.6±2.04)周,2組新生兒胎齡差異有統計學意義(P< 0.05)。PE組與PE合并胎盤早剝/FGR組新生兒胎齡差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會通過,孕婦對研究充分知情并自愿入組。見表1。

表1 PE組、PE合并胎盤早剝/FGR組胎齡比較 周,

1.3 方法

1.3.1 臍血S100B蛋白檢測:胎兒經剖宮產分娩后立即留取臍動脈血3 ml,離心,血清置于-80℃冰箱中保存,待成批應用ELISA試劑盒(武漢華美)測定S100B蛋白水平(ng/ml)。

1.3.2 腦功能監測:新生兒娩出6 h內采用aEEG監護儀(美國凱威EasyⅢ視頻腦電圖儀)監測其腦功能,時間3～4 h,對需持續監測病情變化的新生兒可延長時間。操作前將新生兒頭皮進行常規清潔,采用8導聯法,將電極頭避開前囟、顱縫及血腫等位置雙側對稱放置。以半對數形式記錄數據,速度為6 cm/h,最終描繪圖形以振幅形式出現。aEEG評價標準參考《新生兒振幅整合腦電圖臨床應用專家共識》[7]:①正常:連續正常電壓:振幅下邊界波動于5～10 μV,上邊界波動于10～25 μV,但最高不超過50 μV;②輕度異常:不連續正常電壓:背景活動不連續,振幅下邊界波動,≤5 μV,上邊界>10 μV;③重度異常:持續低電壓或電靜息:背景活動連續,振幅上邊界<10 μV,下邊界<5 μV或接近于0的極低電壓。

1.3.3 新生兒NICU住院時間統計:新生兒出生后經醫師評估及復蘇,立即轉往NICU住院治療,出院需經新生兒科醫生評估準予出院,統計總住院時長(d)。

2 結果

2.1 IPD組與對照組新生兒臍血中S100b蛋白水平、aEEG比較 IPD組新生兒臍血S100B蛋白水平、aEEG異常(輕度+重度)比例均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 IPD組、對照組新生兒臍血S100b蛋白水平、aEEG比較

2.2 PE組、PE合并胎盤早剝或FGR組孕婦新生兒臍血S100b蛋白水平、aEEG比較 PE合并胎盤早剝或FGR組新生兒臍血S100B蛋白水平、aEEG異常比例均高于PE組(P<0.05)。見表3。

表3 PE、PE合并胎盤早剝或FGR新生兒臍血S100b蛋白水平及aEEG比較

2.3 IPD組與對照組新生兒NICU住院時長比較 IPD組新生兒NICU住院時長均高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 IPD組與對照組新生兒NICU住院時長比較 d,

2.4 PE組、PE合并胎盤早剝或FGR組新生兒NICU住院時長比較 PE合并胎盤早剝/FGR組新生兒NICU住院時長均高于PE組(P<0.05)。見表5。

表5 PE組、PE合并胎盤早剝/FGR組新生兒NICU住院時長比較 d,

3 討論

新生兒腦損傷,如低氧缺血性腦病是新生兒死亡的主要原因,也與遠期神經發育障礙有關[8,9]。本研究顯示IPD孕婦新生兒腦損傷幾率較正常孕婦新生兒增加。這一方面是由于IPD孕婦妊娠早期絨毛外滋養細胞侵襲不足,螺旋動脈重鑄障礙,血管腔面積減少,血流阻力增加,易導致胎盤功能不足,胎兒出現低氧缺血性損傷。另一方面,是由于早產兒(尤其是胎齡<32周的早產兒)中樞神經系統對缺氧缺血的反應更為敏感、直接,發生腦損傷的幾率高。Ballabh等[10]對17例胎齡16～40周及2例成年人死亡后的腦組織進行解剖,并對腦實質中的血管密度、面積百分比等指標進行統計,發現妊娠16～32周胎兒腦室周圍及白質區血管分布沒有顯著變化,妊娠32周后血管分布開始增加,并于36～40周血管密度及血管面積接近成熟水平。大量研究表明在6 h時間窗內使用亞低溫治療可顯著改善新生兒預后,降低神經系統后遺癥[11-13],但由于新生兒腦損傷發生早期階段臨床表現特異性差,目前尚無統一診斷標準,易漏診,因此對IPD的預防及妊娠期監測,以及IPD孕婦新生兒出生后的病情評估尤為重要。

aEEG是常規腦電圖的簡化監測手段,能夠對出生72 h內新生兒腦發育狀況進行評估,是判斷腦功能狀態的敏感生理指標。目前aEEG在新生兒腦功能評價與監測方面得到廣泛應用,其在評估足月新生兒窒息和新生兒缺氧缺血性腦病、評估早產兒的腦發育過程、診斷新生兒癲癇發作和監測抗癲癇藥物的反應、預測神經發育結局等方面均有重要作用[14],已成為NICU評估新生兒的標準設備[15],可靠性已獲得國內外大量臨床研究和指南的認可[7,16,17]。

S100B蛋白[18]是一種酸性鈣結合蛋白,存在于神經膠質細胞中。當腦損傷發生時,S100B蛋白可穿過血腦屏障進入血液,最終導致血液中S100B蛋白水平升高,且升高水平與腦損傷程度呈明顯正相關性[19,20]。大量研究發現低氧缺血性腦病新生兒臍血中的S100B蛋白水平明顯升高,它被認為是最有希望用于新生兒窒息的神經生物標記物[21,22]。還有研究表明腦脊液、血液或尿液等體液中S100B蛋白水平的增加是新生兒窒息后腦損傷的可靠標志,并與疾病的嚴重程度和進一步神經發育后遺癥的風險相關[23]。

在本研究中,我們將aEEG監測結果分為正常、輕度異常和重度異常三種,結果顯示IPD組新生兒aEEG異常比例、臍血S100B蛋白水平均明顯高于對照組(P<0.05),表示IPD孕婦新生兒腦損傷幾率增加。此外,進一步將PE合并胎盤早剝/FGR與單純PE新生兒進行對比,我們發現PE合并胎盤早剝/FGR組新生兒的aEEG異常比例、臍血S100B蛋白水平均明顯高于單純PE組(P<0.05),且4例aEEG重度異常新生兒全部來源于PE合并胎盤早剝/FGR組。表明IPD孕婦新生兒腦損傷程度與母體IPD嚴重程度正相關。本課題的前期研究發現PE合并胎盤早剝/FGR孕婦外周血中缺血性標記物(缺血修飾蛋白)水平高于單純PE孕婦[24];Schoots等[25]發現FGR合并PE孕婦胎盤缺血程度高于單純FGR孕婦,均與我們的研究結果一致。有研究表明合并胎盤早剝/FGR的PE孕婦除子宮螺旋動脈重鑄障礙、血管腔面積小之外,在胎盤血管中還存在阻塞性病變[26]。這一改變進一步影響了胎盤血流灌注及胎盤功能,加重了新生兒低氧缺血程度。

本研究中對照組新生兒平均胎齡(38.7±2.23)周,與IPD組有顯著差異,因此不除外胎齡對新生兒NICU住院時間的影響,存在一定局限性。因此我們進一步對比了PE合并胎盤早剝/FGR與單純PE新生兒之間NICU住院時長的差別,試圖探究NICU住院時長與新生兒母體疾病的關系。結果顯示IPD新生兒母體IPD越嚴重,新生兒NICU住院時長越長。此外,胎盤早剝組3例aEEG重度異常新生兒母親有2例大量出血,不除外失血性貧血造成的低血缺氧性影響。

綜上所述,IPD孕婦新生兒腦損傷幾率增加,損傷程度與母體IPD嚴重程度呈正相關,且母體疾病程度可能會影響新生兒INCU住院時長。產科醫生應加強IPD孕婦的孕期保健,加強孕期胎兒宮內監測,兒科醫生應盡早對IPD孕婦新生兒進行神經系統評估,盡早對腦損傷新生兒進行治療,改善其預后。