嗎啉硝唑在膽囊炎圍手術期抗感染治療中的效果

王春城 沈永剛 唐宇菲 韓景釗

急性膽囊炎是世界范圍內普通外科最常見的急腹癥之一,主要由膽囊管梗阻和細菌侵入感染引起,文獻報道急性膽囊炎發病率呈上升趨勢[1]。隨著腹腔鏡技術的進步和手術經驗的積累,腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy,LC)已成為急性膽囊炎患者手術治療的金標準[2]。抗感染治療是圍術期治療不可或缺的部分,膽系感染的致病菌主要為革蘭陰性桿菌,致病微生物多是由膽道逆行而來,常合并厭氧菌感染。有相關文獻報道在腹腔鏡膽囊切除術術中將膽汁培養+藥敏分析作為常規檢查,可以為臨床合理使用抗生素提供指導[3]。但是臨床工作中病原學檢查結果常滯后于早期抗菌藥物的選擇,抗感染治療仍以經驗用藥為主,多采用頭孢菌素單藥治療,部分患者臨床效果不佳。嗎啉硝唑是一種新型硝基咪唑類藥物,具有較強的抗厭氧菌活性,不易產生耐藥性。本研究觀察急性膽囊炎患者圍手術期使用頭孢菌素聯合嗎啉硝唑治療的療效及安全性,以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6～9月于河北省人民醫院住院診療的膽囊結石伴急性膽囊炎患者60例為研究對象,其中男16例,女44例;年齡25～84歲,平均年齡(58.10±14.29)歲。按照數字表法隨機分為觀察組和對照組,每組30例。2組患者年齡、性別比、體重、術前體溫等一般資料比較差異無統計學意義 (P均>0.05),具有可比性。所有患者對本研究知情,并簽署知情同意書。研究符合醫院倫理委員會的倫理標準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①研究對象為符合東京指南2018版急性膽囊炎診斷標準的患者[4];②住院期間行腹腔鏡下膽囊切除術手術治療;③術后病理結果證實為膽囊結石伴急性膽囊炎;④臨床資料完整;⑤患者及其家屬對本次研究內容了解,且自愿配合參與,并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準:①凝血功能異常的患者;②進行試驗前48 h內患者已經接受抗菌藥物的治療;③硝基咪唑類藥物過敏史者;④丙氨酸氨轉移酶、天冬氨酸氨基轉移數值>1.5倍正常值的患者;⑤存在嚴重心臟、肝臟、腎臟、神經系統及內分泌系統等嚴重器質性疾病者;⑥合并有需要采用其他藥物治療而影響本次研究的疾病;⑦妊娠期、哺乳期女性。

1.3 方法

1.3.1 抗菌藥物應用:對照組給予注射用頭孢唑林鈉(成都倍特藥業股份有限公司)2 g,溶于100 ml 0.9%NaCl 溶液,靜脈滴注,2次/d;觀察組在對照組治療方法的基礎上聯合使用嗎啉硝唑氯化鈉注射液(江蘇豪森藥業集團有限公司)0.5 g,溶于100 ml 0.9%NaCl 溶液,靜脈滴注,2次/d。輸注時間40～50 min/次。

1.3.2 手術方法:采用全身靜脈吸入復合麻醉,全身麻醉后取仰臥位,碘伏消毒手術區2遍,鋪無菌巾單,頭高足低位。在臍下緣取1個長度為1 cm左右的弧形切口,充CO2建立人工氣腹,氣腹壓力維持在14 mm Hg,4孔法穿刺,其余穿刺點分別位于腋中線與肋弓交匯處下緣、腋前線與肋弓交匯處下緣、劍突下肝圓韌帶右側。置入腹腔鏡觀察有無穿刺副損傷,仔細探查患者腹腔,評估手術難易度。常規解剖膽囊三角,仔細辨認清楚膽囊動脈、膽囊管及膽總管,結扎并切斷患者膽囊動脈以及膽囊管,超聲刀沿膽囊床分離并切除膽囊,取物袋取出膽囊,膽囊肝床電凝止血,查無出血及膽漏,0.9%氯化鈉溶液及防粘連沖洗液清洗術腔,排出腹腔內CO2氣體,縫合手術戳卡孔。

1.4 觀察指標 (1)感染控制情況指標:觀察2組患者術后第1天體溫,術后第3天體溫、白細胞計數、中性粒細胞百分比及血清炎性因子水平(降鈣素原)。(2)術后治愈時間:患者自住院至無不適癥狀,飲食及二便正常,實驗室檢測感染指標正常的時間。(3)觀察是否出現藥物不良反應,記錄患者治療后出現嗜睡、瘙癢、乏力、轉氨酶升高、血小板升高、嘔吐惡心、心電圖異常的例數。

2 結果

2.1 2組患者術后體溫及感染指標 觀察組術后第1天體溫、術后第3天白細胞計數、術后第3天降鈣素原均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者術后體溫及感染指標比較 n=30,

2.2 2組治愈時間比較 2組治愈時間比較差異無統計學意義(P> 0.05)。見表2。

表2 2組患者治愈時間比較 n=30,

2.3 2組不良反應發生情況比較 2組不良反應總發生率分別為6.7%、9.9%,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應發生情況比較 例

3 討論

臨床治療膽囊結石伴急性膽囊炎時多采用腹腔鏡下膽囊切除術治療。在膽囊結石伴膽囊炎患者中細菌多由膽道逆行進入膽囊,在膽汁排出不暢時造成感染,致病菌主要是革蘭陰性桿菌,以大腸桿菌最常見,但常常合并厭氧菌感染，特別是在急性化膿性膽囊炎患者之中更為常見[2]。有研究表明,膽囊結石伴膽囊炎患者厭氧菌檢出率為 52.5%,厭氧菌株中以脆弱類桿菌為主(37.8%)[5]。因此,在臨床藥物治療的過程中優先依據藥物敏感試驗結果進行選擇藥物。隨著廣譜抗菌藥物的濫用,厭氧菌對多種抗生素的耐藥率處于較高水平,選擇一種安全高效抗感染藥物治療方案已成為臨床重點[6]。

目前針對厭氧菌有效的藥物主要是硝基咪唑類藥物,具有抗厭氧菌譜廣、殺菌作用強的優點,與其他抗菌藥物聯合應用于臨床各個系統的需氧菌與厭氧菌混合感染[7]。目前國內外已上市的硝基咪唑類藥物主要有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑,還有國內批準上市的Ⅰ類創新藥嗎啉硝唑[8,9]。目前奧硝唑最為常用,但耐藥性增強,并且其在清除致病菌的同時易使消化系統與神經系統產生不良反應[10]。

嗎啉硝唑氯化鈉注射液是硝基咪唑衍生物,文獻報道聯合手術治療急性化膿性闌尾炎及壞疽性闌尾炎,也可用于治療由于厭氧菌引起的婦科盆腔炎(包括子宮內膜炎、輸卵管炎、輸卵 管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等)[11]。石健等[12]總結了嗎啉硝唑治療肛周膿腫根治術后感染的的臨床療效,嗎啉硝唑對肛周膿腫患者術后創面感染治療臨床療效確切。嗎啉硝唑對厭氧革蘭陰性無芽孢桿菌和革蘭陽性球菌均具有較強的抗菌作用,具有抗厭氧菌活性、耐受性強特點[13,14]。

本課題數據顯示,觀察組在使用頭孢唑林鈉治療的基礎上聯合嗎啉硝唑治療,結果顯示患者術后第1天體溫、術后第3天白細胞計數、術后第3天降鈣素原均顯著低于對照組,差異有統計學意義 (P<0.05);觀察組患者術后第3天體溫、術后第3天血液中性粒細胞百分比略低于對照組,差異無統計學意義 (P>0.05)。研究發現降鈣素原可協助診斷腹腔感染如急性闌尾炎、肝移植術后合并感染等,對膽道感染亦有很好的指示作用[15,16]。本研究結果顯示,手術后72 h,研究組降鈣素原低于對照組,提示嗎啉硝唑可降低血清炎性因子水平。嗎啉硝唑對臨床分離厭氧菌、革蘭陰性菌、無芽孢桿菌和革蘭陽性球菌均具有較強抗菌作用。頭孢唑林鈉為 β 內酰胺酶抑制劑,二者聯合使用具有協同作用,顯著提高殺菌、抑菌功效。因此,本研究結果也提示在頭孢菌素類治療的基礎上聯合嗎啉硝唑在膽囊炎患者圍手術期可以產生顯著的殺菌效果,有效減輕機體炎性反應,促進病情恢復。

在安全性方面,文獻報道嗎啉硝唑不良反應主要發生在心血管系統和消化系統,主要表現為惡心嘔吐、口干、食欲減退、肝功能異常、心電圖異常、白細胞降低和血小板升高[10,17]。本研究結果顯示,觀察組與對照組的不良反應總發生率分別為 6.7%和9.9%,2組差異無統計學意義(P<0.05),且癥狀輕微,對癥處理后緩解,無需停藥,說明對膽囊結石伴膽囊炎圍手術期患者采用頭孢唑林聯合嗎啉硝唑氯化鈉注射液抗感染治療,不會增加不良反應發生率,具有良好的安全性。嗎啉硝唑因其主要代謝途徑為肝臟代謝,原形藥物的葡萄糖醛酸結合由 UGT1A9 酶介導,對于輕中度肝功能損傷患者影響小,對重度肝功能損害可通過調整藥量盡可能避免,藥物臨床安全性較高。藥代動力學研究發現嗎啉硝唑氯化鈉可經腎臟代謝排出,短期使用毒性較低,不會對患者機體產生影響,具有較高的安全性[10]。此外,本研究結果顯示,頭孢唑林聯合嗎啉硝唑抗感染治療有縮短治愈時間的趨勢,差異不顯著可能與本研究病例數量較少有關。分析原因在于:嗎啉硝唑可對厭氧菌有良好抗菌性,促進術后機體恢復,縮短住院時間。

綜上所述,急性膽囊炎患者圍手術期給予頭孢菌素聯合嗎啉硝唑治療可有效控制感染、減輕機體炎性反應,具有良好的安全性,具有良好的臨床應用前景。