炎癥性腸病合并骨骼肌減少癥的研究進展

田亞文 賀娜 豆文麗 郝帥 趙梓琪 羅羽杉 閆紅林

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性、復發性的非特異性胃腸道疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)與克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。IBD會影響患者的營養狀態及身體機能,若患者未得到及時有效的治療還會增加患結腸癌的風險,但目前發表機制尚不明確,環境、遺傳、感染和免疫等都可能是與其相關的因素[1]。21世紀以來,IBD發病率在全球呈上升趨勢,北美、大洋洲及歐洲許多國家IBD的患病率>0.3%;非洲、亞洲及南美洲等新興工業化國家發病率也隨著工業化進程的推進而不斷上升[2]。我國IBD年齡標化發病率為1．77/10萬[3],Kaplan等[4]在IBD全球演變的四個流行病學階段的研究中表明:如果中國的IBD流行遵循類似于西方國家的趨勢,那么在2050年之前,僅亞洲的IBD病例可能比西方國家更多。種種跡象表明IBD不僅是研究熱點,更是一種威脅人類健康的疑難病癥。營養不良是IBD主要的腸外表現之一,包括營養不足、超重及肥胖。營養不良的主要原因包括攝入不足、高分解代謝狀態、吸收不良、胃腸道丟失和藥物等多個方面[5]。65%～75%的CD患者及18%～62%的UC患者均可檢測到營養不良[6]。而骨骼肌減少癥作為營養不良的一個方面通常被忽視。骨骼肌減少癥(Sarcopenia)是指骨骼肌質量持續減少,同時存在肌肉力量下降和軀體功能減退的一種臨床綜合征,其嚴重影響患者的軀體功能和生活質量,因此近幾年來備受人們關注[7]。目前全球約有 5 000 萬人患骨骼肌減少癥, 預計2050年骨骼肌減少癥患者數將高達5億。骨骼肌減少癥在IBD中發病率較高(約42%)[8],尤其是在CD患者中發病率高達59.0%,UC患者發生骨骼肌減少癥的概率為27.3%[9]。在受慢性炎癥與營養不良影響的人群中,骨骼肌減少癥發病率和死亡率的增加以及生活質量的降低已成為社會健康的主要負擔。因此,本文就IBD患者合并骨骼肌減少癥的發病機制及如何干預進行綜述。

1 骨骼肌減少癥的診斷與測定

目前依據AWGS2019共識,對可能出現骨骼肌減少癥的IBD患者進行初步篩查[10];首先評估患者是否存在功能下降或受限、非自愿性體重減輕、抑郁情緒、認知障礙、反復跌倒、營養不良及慢性疾病(心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性腎病等)存在,及SARC-F調查問卷和小腿圍測定。SARC-F調查問卷主要涉及5各方面包括力量、幫助行走、椅子站立試驗、爬樓梯和跌倒,當SARC-F調查問卷評分≥11分或小腿圍男性<34 cm、女性<33 cm即為可疑病例,需進一步對肌力、四肢骨骼肌含量和軀體功能三方面進行評估。對于肌力的測定,通常采用握力,操作簡單且經濟。同時低握力也是預后差的一個強有力的預測因子,如住院時間延長及功能限制增加等[11]。四肢骨骼肌含量的測定可以使用放射學的方法進行研究,EWGSOP共識中通常選用DXA及BIA進行測量[12],但這兩種方法在臨床應用中極易受脂肪及機體含水量等因素的影響。相反,利用CT和MIR獲得第三腰椎骨骼肌指數(第三腰椎橫截面骨骼肌總面積比身高平方)的方法更適用于水腫病人和肥胖者,特別是CT被認為是非侵入性評估的金標準[13]。軀體能力評估包括步速測定、肌肉功能復合測定(short physical performance battery,SPPB)和坐起試驗測試。同時完善四肢骨骼肌含量測定,當男性DXA<7.0 kg/m2,女性<5.7 kg/m2即為肌少癥。見圖1。

圖1 1AWSG 2019標準

2 IBD合并骨骼肌減少癥的發病機制

IBD患者發生骨骼肌減少癥與多種因素相關,主要包括慢性炎癥、氧化應激、營養狀況、肌肉蛋白轉換的改變、激素水平和敏感性的變化、腸道菌群紊亂、糖皮質激素的應用以及不良的生活習慣和生活方式等。

2.1 慢性炎癥 IBD患者機體處于一種持續的慢性炎癥狀態,其特點是促炎因子在循環水平中增加(如IL-6和TNF-α),炎性因子作用于相關信號通路,引起代謝紊亂,導致蛋白分解增強及身體成份改變[14]。Bian等[15]的研究證實老年骨骼肌減少癥患者血清IL-6和TNF-α水平顯著高于對照組,且隨著機體的衰老,體內的炎性質因子顯著增加,血清促炎因子,如TNF-α、IL-6、C-反應蛋白(CRP)均可增加2～4倍。IBD患者機體的腸道慢性持續性炎癥狀態被認為可能是骨骼肌減少癥發展的起點,通過激活與骨骼肌減少癥相同的途徑[14]。如下:TNF-α主要由巨噬細胞產生,被認為是腸道損傷的關鍵驅動因子。TNF-α刺激巨噬細胞產生促炎因子誘導腸黏膜上皮細胞和帕內特細胞的凋亡,此時腸黏膜上皮細胞緊密鏈接被破壞,失去維護腸道屏障功能的能力,致使腸壁通透性增加[14-16]。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是脂質和多糖的復合物,通過存在于目標細胞的細胞膜中的Toll樣受體4(TLR4)來表現其作用,機體的免疫反應可被適量的脂多糖激活,超越上限后則會引起強烈的炎性反應[17]。LPS在腸壁通透性增強的條件下,隨即進入體循環,促使核因子κB(NF-κB)從細胞質轉移到細胞核,刺激巨噬細胞產生促炎細胞因子和介質,如環加氧酶-2(COX-2)及IL-6等,激活泛素-蛋白酶系統促進蛋白質降解,引起肌肉質量和強度下降;同時TNF-α表達上調,由“萎縮基因”調控的NF-κB信號通路激活,促進iNOS 蛋白合成,相應的其下游產物一氧化氮(NO)合成增加,而NO依賴型的通路可誘導肌肉減少[14-19]。

IL-6由多種細胞產生并作用于多種細胞,被認為是一種肌因子,由骨骼肌細胞分泌并在特定的條件下通過相應的信號通路來調節肌肉的合成或分解代謝,如JAK-STAT通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調節激酶(ERK)通路和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路,其中JAK-STAT通路被認為與IBD的發病機制高度相關[20],可調節與腸道炎癥相關的炎性細胞因子。

2.2 營養狀況 絕大多數營養物質在小腸被吸收,當小腸吸收功能發生障礙,對水、電解質、脂肪、蛋白質、碳水化合物(糖)以及維生素等一種或多種物質的吸收功能不足時常表現為慢性腹瀉、腹脹、體重減輕以及營養不良等,被稱為吸收障礙綜合征,與骨骼肌減少癥的發生直接相關,IBD是導致吸收障礙的主要原因之一[21]。IBD患者結腸、直腸及回腸末端黏膜上皮細胞結構完整性遭到破壞,會導致腸壁通透性增加、營養物質與腸道接觸時間縮短及物質轉運障礙,加劇營養不良,使氨基酸吸收減少。氨基酸是肌肉蛋白質合成的刺激因子,有文章指出多種氨基酸代謝產物與肌肉質量有關[22]。有研究顯示,特別是支鏈氨基酸,他們逃避肝臟的攝取,在骨骼肌被利用,通過調節mTOR通路,在減少肌肉分解和促進蛋白質合成中發揮作用[23]。

IBD患者中營養不良的發生率在20%～85%,主要原因包括腸道炎癥、口服食物攝入量的減少、吸收不良、慢性血液疾病、蛋白質的流失、大劑量使用糖皮質激素及長期臥床等[24]。當IBD處于活動期時,患者常常會出現惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等癥狀導致其進食欲望減退,更甚者可能出現厭食癥[5];此外,由于治療需要可能會發生長期限制飲食進一步導致口服食物攝入量的減少,加重營養不良,且在住院期間患者臥床時間較多,鍛煉的機會減少,不利于肌肉力量及功能的維持[1]。氨基酸水楊酸制劑及糖皮質激素治療是IBD患者的一線用藥[25]。氨基酸水楊酸制劑是一種葉酸拮抗劑,長期應用可能會出現貧血;糖皮質激素屬類固醇類,長期大劑量應用不僅會影響鈣、磷吸收進而導致骨質疏松,還會加速肌肉、骨骼等蛋白質的分解,抑制肌肉蛋白質的合成[26]。

2.3 線粒體功能障礙 全基因組研究已經確定了約200個IBD風險位點,其中5%基因的功能與維持線粒體的健康相關[27]。線粒體功能障礙參與了IBD的病理生理,但線粒體功能障礙如何導致IBD發病的機制尚不清楚。Jackson等[28]研究顯示帕內特細胞極易受到由抑制素1(Phb1)缺失驅動的線粒體功能障礙的影響,并且是回腸炎癥發展的核心。在許多慢性炎癥疾病中,線粒體功能障礙與全身炎癥增加相關,影響肌肉蛋白質的合成,損害線粒體和肌肉功能,骨骼肌纖維通過表達細胞因子受體和Toll樣受體結合,活性氧(ROS)過度產生激活氧化應激,線粒體受到影響,氧耗增大導致線粒體呼吸及產生ATP的能力降低[29,30],對骨骼肌產生負面影響,可能導致骨骼肌減少癥的發展。ROS是線粒體代謝的副產物,會對關鍵細胞大分子(脂質、蛋白質和DNA)造成進行性損傷[31],通過降低4e結合蛋白(4e-BP1)的磷酸化水平及損害mTOR的組裝來抑制蛋白質的合成,同時,刺激蛋白降解途徑(自噬和蛋白酶體系統)和能量應激(ATP產生減少),激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK/FOXO3)信號通路,導致泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system,UPS)和溶酶體-自噬系統(lysosome-autophagy system)的表達增加[32],使得蛋白質降解增加,影響肌肉蛋白質的合成。

2.4 腸道菌群紊亂 人類腸道“微生物群”的多樣性和組成被認為在人類健康和疾病的發展中起著關鍵作用。人類的“微生物群”是由細菌、病毒、真菌和噬菌體組成,是一個整體的、復雜的生態系統。健康成年人的微生物群有約有1013～1014個細菌細胞和1 000種細菌種類,良好平衡的微生物組成被認為是維持正常和健康的胃腸道的關鍵,腸道微生物群落的群落改變及代謝與宿主的免疫耐受息息相關[33]。研究表明,同健康個體比較,IBD患者腸道微生物群的整體多樣性和豐度均有所下降,以厚壁菌門和擬桿菌門的豐度減少,變形菌門和放線菌門的豐度增加為主,這通常被認為是IBD的“敵人”[34]。

厚壁菌門與擬桿菌門同為腸道重要菌群之一,二者存在一種共同促進的共生關系。厚壁菌門中的幾個物種,可以分泌抑制炎癥代謝物,例如細菌代謝產物短鏈脂肪酸[35](short chain fatty acid,SCFA)。由于厚壁菌門的減少,相應的細菌代謝物短鏈脂肪酸(即醋酸、丙酸和丁酸)[36]水平降低。事實證明,丁酸鹽對宿主有益作用,包括對上皮細胞的營養和抗炎作用。IBD患者結腸黏膜中丁酸轉運體表達下調[37],調節性T(Treg)細胞產生TGFβ直接激活CD8+T細胞中的WNT10b的表達能力下降,從而影響TGFβ信號蛋白對肌肉的調節[38],加速骨骼肌減少癥的發生。SCFAs作為結腸上皮細胞的信使,影響其代謝、表觀遺傳修飾和基因表達,是結腸上皮細胞的重要能量來源,調節線粒體生物發生的主調節因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC1α),增加葡萄糖攝取、氧化磷酸化和線粒體生物發生,促進耐受黏膜免疫系統的發展,保證上皮屏障的完整性,促進“生理性缺氧”,抑制結腸炎[39]。

3 IBD骨骼肌減少癥的干預措施

3.1 營養干預 引起IBD的因素有很多,環境因素是其中之一,而營養恰好是環境因素中一個有前途且可改變的環境因素[40]。隨著時間的推移,IBD患者肥胖率相對增加,這可能是由于在疾病的各個階段,蛋白質分解增加和腸道營養物質的流失造成,蛋白質攝入量不足可以決定骨骼肌減少癥[41]。ESPEN指南建議IBD活動期蛋白質需求增加,攝入量應增加到1.2～1.5 g-1·kg-1·d-1),緩解期蛋白質需求通常不會升高,應與一般人群的建議量(成人約1 g-1·kg-1·d-1)相似[42]。國內外關于骨骼肌減少癥防治研究指南也均建議補充足量的蛋白質,推薦每天蛋白攝入需達到1.0～1.5 g·kg-1·d-1),此舉可能有助于預防、甚至逆轉肌肉減少癥[43]。

同時,有研究指出炎癥性疾病蛋白質攝入最好選用高質量的蛋白質(即乳清蛋白),乳清蛋白是乳蛋白的一部分(約20%),具有較高的生物學價值,相比較其他蛋白有更快的消化速度和更高的亮氨酸含量,可形成更大的合成代謝刺激[44]。亮氨酸在一些細胞和動物模型中,能夠通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1(mTORC1)的信號通路刺激蛋白質合成相關基因的轉錄,從而導致肌肉重塑[45,46];同時β-羥基-β甲基丁酸(HMB)作為亮氨酸代謝產物[47,48],通過上調蛋白合成信號通路與下調蛋白分解信號共同促進蛋白的合成,減輕炎性反應,增加肌肉合成抑制其分解。 因此,IBD合并骨骼肌減少癥患者的營養干預是十分重要的。雖上述研究均表明營養干預對IBD合并骨骼肌減少癥有一定的干預效果,但是否采用特定飲食方案或某種特定蛋白質,筆者尚未發現有臨床實踐證實。

3.2 運動干預 定期體育運動已成為許多慢性病重要的治療策略之一。ESPEN指南建議所有IBD患者均應鼓勵進行耐力訓練,特別是對于肌肉質量或肌肉性能下降的IBD患者,應推薦適當的體育活動[42]。 Kim等[49]的研究示體育運動水平的增加與IBD患者更好的生活質量相關,體育運動對生活質量的影響可能取決于運動的類型和強度。 Klare等[50]的一項研究中,他們將30例IBD患者隨機分為3組進行中等強度跑步運動管理,3次/周,持續10周,以及對照組,不進行任何體育訓練。最終健康相關生活質量報告,干預組改善了19%,對照組改善8%。肌內脂肪因子的大量分泌會直接導致骨骼肌合成障礙和功能低下,而體育活動可以消耗內臟脂肪產生的抗炎作用(肌肉因子,myokines);肌肉因子是由骨骼肌合成其表達與抗阻運動密切相關,可以平衡和抵消由于脂肪和肌肉代謝相互作用中產生的脂肪因子,從而減弱炎性反應[1,51]。de Oliveira等[52]在炎癥性小鼠模型中,對小鼠進行了耐力運動及力量運動訓練,如自游泳1 h/d,每周5 d,持續8周;同時進行無氧跳躍訓練,4組10次跳躍,每次間隔30 s。這一操作抑制了IL-1β、IL-6及TNF-α和氧化應激生物標志物的增加,緩解了骨骼肌減少癥的發生發展。雖然推薦一種針對IBD骨胳肌減少癥的特定運動方案所需證據仍存在著一定的差距,但對于大多數IBD骨骼肌減少癥患者在專業人員建議下,進行一定量的運動,未嘗不是一種安全有效的干預措施。

綜上所述,骨骼肌減少癥對IBD的影響不可忽視,兩者相互作用,延長住院時間、增加經濟負擔,對患者預后產生極大的影響。因此,通過對IBD患者行常規腹部CT計算其第三腰椎骨骼肌指數,評估骨骼肌減少癥是否存在,對早期納入相應的臨床路徑管理和改善患者的生活質量具有重要作用。目前,我國IBD合并骨骼肌減少癥仍處于初期階段,綜合管理與治療仍需進一步加強和豐富。