抗腫瘤藥物所致手足綜合征可能機制的研究進展

馬國洪 劉羽 李勇 蘇繼軒 王辰陽 劉大勁

目前臨床應用的抗腫瘤藥物種類繁多,包括細胞毒性藥物、激素類藥物、生物反應調節劑、單克隆抗體藥物等。手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)又稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征,是很多惡性腫瘤化療過程中常見的皮膚毒性反應。該綜合征最初是在1974年由Zuehlke醫生在一位服用米托坦治療的患者中發現并報道的[1]。HFS好發于手掌和足底,癥狀最初表現為麻木、刺痛、感覺遲鈍,逐步發展至脫屑、糜爛和潰瘍,繼續惡化甚至會形成皮膚大皰性病變[2],嚴重影響患者的生活質量。到目前為止,許多抗腫瘤藥物被報道會導致HFS的發生,發生率較高的包括氟尿嘧啶類、蒽環類、紫杉烷類和靶向藥物。掌握抗腫瘤藥物誘發HFS的可能機制對預防HFS的發生、指導HFS的治療有重要意義。目前對于HFS的機制研究缺乏確鑿的證據,系統的報道也比較少見,本文通過回顧一些具有代表性的文章,闡述了抗腫瘤藥物所致HFS的可能機制,結合HFS的發生特點和臨床常用分級方式,以求提高醫護人員對于HFS臨床管理質量,同時為進一步研究提供幫助。

1 HFS發生率與分級

HFS發生率因藥物種類、治療方案、給藥劑量、血藥濃度和治療中位時間的不同而存在差異,報道發病率為6%～64%[3],文獻顯示氟尿嘧啶類藥物中的卡培他濱和蒽環類藥物中的聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質體(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)誘發HFS的幾率高于其他抗腫瘤藥物,分別為50%～60%和40%～50%[4],而靶向藥物中的舒尼替尼和索拉非尼則分別達到19%～36%[5]和34%～48%[6]。此外,不同種類抗腫瘤藥物的聯合應用可增加發生HFS的風險,例如,5-Fu聯合阿霉素方案HFS的發生率較單獨使用5-Fu明顯升高,高達89%[3,4],索拉非尼聯合貝伐單抗治療病例中HFS的發生率可達79%,其中有57%分級在3級以上[4]。

HFS嚴重程度分級在其個體化診治和管理中有著非常重要的意義。世界衛生組織(World Health Organization,WHO)和國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)[3]以及加拿大國立癌癥研究院(National Cancer Institute of Canada,NCIC)的GCT分級標準[7]是目前常用的分級標準。此外Saif等[8]還提出了一種不同的分級標準,用于識別氟尿嘧啶類藥治療過程中不同膚色患者的HFS。見表1。

表1 HFS分級標準

2 不同藥物所致的HFS可能途徑

2.1 氟尿嘧啶類藥物 氟尿嘧啶類藥物是一類廣譜的抗腫瘤藥物,可用于胃癌、結直腸癌、胰腺癌、食管癌和乳腺癌等實體腫瘤的治療,臨床常用劑型包括靜脈應用的5-Fu、替加氟以及口服的卡培他濱和S-1。這些藥物均會導致不同程度的HFS發生,其中以卡培他濱最為明顯,在應用卡培他濱治療過程中HFS的發生率可達22%～77%[9]。卡培他濱作為一種口服氟尿嘧啶前體藥物,其藥代動力學特點是幾乎完全通過胃腸道快速吸收,然后經過羧酸酯酶2 (CES2)、胞苷脫氨酶(CD)、胸苷激酶磷酸化酶(TP)的級聯選擇性催化以5-Fu的形式呈現在腫瘤組織中發揮作用[10]。細胞內的5-Fu經過核糖化和連續磷酸化最終形成三種核苷酸,即5-氟尿苷5’-三磷酸(FUTP)、5-氟-2’-脫氧尿苷5’-三磷酸(FdUTP)和5-氟-2’-脫氧尿苷5’-磷酸(FdUMP)。它們被認為是卡培他濱有效的抗腫瘤成分[10]。FUTP可能會被錯誤地整合到RNA中,干擾RNA的生物合成和功能;FdUTP可誤入DNA,導致DNA鏈斷裂和細胞死亡。FdUMP是胸苷酸合成酶(TYMS)的抑制劑,通過與dUMP競爭,抑制TYMS催化dUMP轉化為dTMP的活性,并與TYMS和5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-ch2thf)形成穩定的三元配合物,導致細胞內脫氧核苷酸(dNTP)池失衡,使得DNA復制中斷,細胞死亡[11]。TYMS基因的多態性同卡培他濱誘導的HFS(CAP-HFS)顯著相關。在一項關于TYMS多態性和CAP-HFS關系的研究中,Dong等[12]發現TYMS外顯子一個新的風險突變 (c.1A>G,chr18:6577 43)與嚴重HFS相關,此外還有5個變異與CAP-HFS顯著相關。在這項研究中所檢測到的與CAP-HFS顯著相關的其他常見變異中,有一種突變載體并沒有攜帶任何其他常見變異,這表明TYMS中的這種突變可能是CAP-HFS發展的一個獨立和重要的驅動因素。并且攜帶該突變的患者在化療的第一個周期內出現了嚴重的HFS,表明攜帶該突變的患者不能耐受基于卡培他濱的長時間治療并從中獲益,減量或者應用其他替代藥物可能是一種選擇。另外,在一項轉移性乳腺癌患者應用卡培他濱誘發HFS的研究中,TYMS基因中某個單核苷酸多態性(SNPs)被認為是HFS的危險因素[13]。在該研究中,同樣參與卡培他濱代謝途徑的四氫葉酸亞甲基還原酶(MTHFR)具有兩個陽性位點MTHFR rs3737964基因型AG和MHTFR rs4846048基因型AG,被認為是HFS的保護因素。由此看來,TYMS基因的SNPs有可能作為預測因子,前瞻性的預測藥物相關HFS發生的幾率,有助于HFS的防治和管理。除此之外,還有研究證明HFS是一種由手掌和足底COX-2過度表達介導的炎癥,可能由卡培他濱或其代謝產物直接或間接觸發[14]。Gressett等[15]的回顧性研究和Zhang等[16]的前瞻性隨機試驗均證實,卡培他濱聯合選擇性COX-2抑制劑塞來昔布可顯著降低結直腸癌患者卡培他濱相關HFS。除卡培他濱外的其他氟尿嘧啶類藥物,其誘發HFS的機制同樣與TYMS代謝密切相關。TYMS基因編碼的酶是5-Fu發揮細胞毒作用的目標酶,靜脈應用替加氟以及口服S-1(由替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀組成的復方制劑)在體內經一系列反應轉化成代謝活性成分5-Fu,進而干擾腫瘤細胞生長過程,甚至導致細胞死亡。已有研究顯示,S-1對TYMS低表達的肺癌患者具有顯著的療效,而TYMS基因的SNPs與HFS的危險程度被證明具有相關性[17,18],因此推測替加氟和S-1可能通過干擾TYMS的代謝導致HFS的發生。

2.2 蒽環類藥物 蒽環類藥物是一類廣譜的抗腫瘤藥物,已被用于乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、白血病和淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。早在20世紀50年代,研究者們從土壤微生物中分離出一種能夠產生鮮紅色色素的鏈霉菌的新菌株,并從這種細菌中培養出一種新的抗生素-柔紅霉素,它被認為是最早的蒽環類藥物[19]。為了克服柔紅霉素致命的心臟毒性,研究人員對鏈霉菌進行了基因改造,產生了一種新形式抗生素,后被命名為阿霉素,又被稱為鹽酸多柔比星(doxorubicin,DOX)。雖然傳統的DOX已被證實可用于有效治療多種惡性腫瘤,但其治療相關的毒性反應,如心臟毒性、骨髓抑制等大大限制了該藥的臨床應用。

聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質體(PLD)的外層為聚乙二醇化修飾的雙脂質層,內部包繞著多柔比星分子水性核心。作為DOX的改進形式,PLD的心臟毒性大大降低[20],但累計給藥次數多或更高劑量的情況下病人容易出現進行性加重的皮膚病變,即HFS。HFS的發生被認為和PLD體內循環時間長、有效載荷保持穩定、更易于在血管通透性高的腫瘤組織中蓄積等藥代動力學特點有關[21]。空間穩定的脂質體結構經聚乙二醇化修飾使核心藥物能夠逃避網狀內皮系統的識別,延長囊泡的循環時間,更好的傳遞到靶細胞和組織[22]。PLD獨特的藥代動力學特點使其在有效發揮治療效應的同時,也造成了藥物及其代謝產物的外滲,這一作用被認為是產生HFS皮膚毒性作用的重要機制。手掌和足底的皮膚具有角質層厚、毛細血管豐富、汗腺密度大等特點。這種獨特的解剖學結構造成長期循環的PLD通過刺激滲透作用穿過由單層內皮細胞構成的毛細血管壁聚集于真皮層[21],發生藥物滲漏蓄積,誘發皮膚不良反應。Yokomichi等[21]通過構建小鼠模型對比DOX和PLD的不同,發現只有應用PLD的小鼠出現HFS的情況,這說明PLD較DOX獨特的藥代動力學特點如長時間循環導致的藥物外滲是可能是其誘導HFS的原因之一。研究者在一項檢測應用PLD患者皮膚表面藥物成分及代謝產物的研究中發現藥物及其代謝產物最先出現在皮膚表面開口及汗管中,隨后在角質層的深層出現,這說明PLD及其代謝產物很可能經汗腺、汗管到達皮膚表面,然后再滲透回皮膚產生作用[23]。除此之外,PLD與皮膚組織中豐富的銅離子相互作用,從而促進角質形成細胞中活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的生成,ROS的產生觸發了氧化應激反應,并通過p38/p53、NF-κB通路參與、ERK氧化修飾、Bcl-2泛素化等多種細胞通路進一步誘導角質形成細胞凋亡[24-26]。同時,過量的ROS水平介導促炎細胞因子如IL-1β和IL-6的產生,促進皮膚組織的炎癥誘導。ROS的產生也顯示出破壞膠原纖維的能力[27],而膠原纖維是皮膚結構的關鍵組成部分,由此介導的皮膚損害也是HFS發生的條件之一。由此可見,減緩化療藥物的滲漏蓄積和有效的清除自由基是防治HFS的重要措施。

2.3 紫杉烷類藥物 紫衫烷類藥物最初是從植物中分離得到的一種抗腫瘤活性成分,并在其結構上進行修飾合成了一系列衍生物,主要包括紫杉醇、多西他賽。紫杉醇已被認為與廣泛的不良皮膚反應有關,包括粘膜炎、多形性紅斑、膿皰疹和硬皮病[28,29]。HFS并不是紫杉醇常見的皮膚不良反應,僅有幾例發生在乳腺癌的化療過程的文獻報道[30-32]。在一項包含接受不同化療方案的2 186名患者的隨訪中,有44名患者出現了化療誘導的肢端紅斑。在接受紫杉醇治療的127例患者中,只有2例患者發展為2級HFS,而多西他賽治療組的156名患者中有6人發生HFS[33]。Tagawa等[34]的報告中顯示在接受多西他賽治療過程中,有12%～43%的患者出現HFS不良事件,而多西他賽聯合卡培他濱化療方案被報道HFS的發生率在56%～63%[4]。此外,多西他賽誘導的HFS病例的嚴重程度在2～3級,比紫杉醇誘導的HFS更為嚴重。Patel等[35]發現接受含多西他賽多藥化療方案的乳腺癌患者在手腳背側出現了非典型HFS表現。似乎與前述HFS好發于角質層厚、毛細血管豐富、汗腺密度大的部位的結論不甚相符。紫杉醇和多西他賽雖同屬紫杉烷類藥物,當應用多西他賽治療產生HFS時,可嘗試用紫杉醇替代,這種方法已被證明有不錯的效果[36]。

2.4 靶向藥物 靶向藥物分為抗體藥物和激酶抑制劑兩類,后者通過抑制激酶的催化過程來發揮抗腫瘤作用,其代表藥物包括索拉非尼(Sorafenib,SOR)和舒尼替尼。SOR是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑,目前主要用于晚期肝癌和腎癌的治療。SOR的作用機制可以概括為2個方面。它不僅可以通過阻斷RAF/MEK/ERK介導的細胞信號通路直接抑制腫瘤細胞的增殖,還可以通過抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)間接發揮重要作用,阻斷腫瘤血管生成[37]。在應用SOR治療的過程當中最常見的不良事件就是HFS,發生率約為30%～50%[38],但其具體機制仍不清楚,研究者們采用多普勒超聲、熱像儀和激光散斑血流儀評估外周血流對HFS發生的影響,結果顯示口服SOR后外周血流量明顯降低[38],食用干鰹魚肉湯可通過增加手上的外周血流量來緩解SOR所致的HFS,這為SOR誘導的HFS防治提供了一種飲食指導[39]。對于SOR所致HFS還有另外幾種假設,一種假設是SOR通過直接作用于位于外分泌腺的受體,使外分泌腺發生病理改變,從而誘發HFS;另一個假設是SOR通過抑制c-kit受體改變角化細胞,從而導致HFS的發生[39]。還有一種假設是SOR可通過有機陰離子轉運體SLC22A20 (OAT6)介導在人表皮角質形成細胞中積累,并證明SOR通過抑制絲裂原活化蛋白激酶MAP3K7 (TAK1)引起角質形成細胞死亡[40]。舒尼替尼同樣是酪氨酸激酶抑制劑家族中的一員,其常見的不良反應包括HFS、骨髓抑制和高血壓等。一項有關舒尼替尼臨床試驗的分析中顯示,19%的患者發生了HFS(所有級別),其中5%發生了嚴重的HFS(3或4級)[41]。Rosenbaum等[42]的研究發現在平均環境溫度≥15℃的月份(6～9月),患者的HFS比一年中其他時間更嚴重。受試者足底和手掌表面汗液中舒尼替尼及其代謝產物的檢出量要明顯高于身體其他部位,這說明季節性特點如較高溫度和汗液分泌是誘導HFS的可疑因素。然而在同一研究中,前瞻性隊列研究顯示皮膚毒性的嚴重程度與舒尼替尼汗液暴露之間的關系并沒有統計學意義。但是在更嚴重的HFS患者的汗液中,舒尼替尼總藥物量的趨勢是較高的。基于其他傳統抗腫瘤藥物如PLD與汗液分泌相關的理論基礎,設想舒尼替尼也有可能通過汗液載體參與HFS的發生發展,但這一設想有待于更大的樣本量和更進一步的研究去驗證。

從上述常見抗腫瘤藥物誘發HFS的發病原因來看,HFS發生是由藥物本身作用機制、藥代動力學、周圍環境條件、機體解剖特點等多因素共同作用的結果。雖然完整的機制尚不甚清晰,但針對致病因素的聯合防治及早期干預可能成為降低HFS發生率的有效措施。

3 傳統醫學對HFS的認識

中醫認為,抗腫瘤藥物所致HFS的發病機制大致分為5種,分別為氣血虧虛、經絡瘀阻,氣虛血瘀,寒凝經脈,脾胃虛弱、濕熱瘀阻,瘀熱內結、氣陰兩虛,血熱受風、營傷血瘀[43]。中醫治療HFS的方法主要包括內服和外用中藥相結合。內服中藥主要經辯證后組方,針對HFS病因病機對應的治療原則包括氣血雙補、活血通絡,清熱祛濕活血,清熱消風、涼血活血,散寒助陽、活血通絡,清熱益氣滋陰等五大類。黃芪桂枝五物湯[44]、三痹湯[45]、加味八珍湯[46]等均報道對抗腫瘤藥物所致HFS有較好的療效。外用方法可包括浸泡、熏洗、敷貼、涂抹等多種方式。除此之外,李枋霏等研究證明針刺對于HFS的治療也有很好的療效[47]。

4 防治管理

HFS的防治管理可分為前期預防、患者教育、改善癥狀和劑量管理4個部分。

4.1 前期預防 在使用可能導致HFS的化療藥物進行治療之前,有必要充分評估患者的皮膚狀態,預防性使用一些改善患者皮膚狀態的制劑或治療已存在的皮膚問題。尿素乳膏、干鰹魚湯、醫用臭氧油、局部水飛薊素等均被報道可有效預防化療藥物所致的HFS[48-51]。另外,局部降溫如應用冷卻片可以通過血管收縮、減少四肢藥物的釋放、減少汗腺中藥物的積累等作用來降低了HFS的發病率[52]。治療過程中使用冰袋、冰水浸泡、低溫手套或襪子進行局部冷卻,已證明可以降低注射PLD或多西他賽治療癌癥患者HFS的發生率[53]。在一項包括53例接受PLD聯合卡鉑治療的婦科癌癥患者的小型前瞻性研究顯示在PLD輸注期間,與沒有局部冷卻相比,在肢體上使用冰袋治療的患者任何級別HFS的發生率較低[53]。值得注意的是,國內外均有文獻報道預防性給予口服大劑量維生素B6可降低 HFS 的發生率和嚴重程度,但是相關研究仍缺乏足夠證據,對于維生素B6是否能夠有效預防HFS仍然存在爭議。

4.2 患者教育 壓力、摩擦、創傷、高溫等條件均是誘發HFS的危險因素。因此,在應用化療藥物之前積極對患者進行宣教,如穿寬松衣服鞋子來減輕壓力、避免手掌腳掌的過度摩擦、使用潤膚劑和面霜保護皮膚、避免用熱水泡手、泡腳等。在治療前制定一個結構化的患者教育策略可以提高患者自己識別和管理HFS的能力,達到早發現、早干預的目的,從而降低發病率。

4.3 改善癥狀 對于已經發生的HFS來說,目前的策略包括藥物治療和科學護理。全身治療包括口服皮質類固醇激素、塞來昔布、維生素E[54-56]等藥物。局部治療可以采用外用潤膚劑、皮質類固醇、角質溶解劑和西地那非[57]等方法。另外,中醫學的針刺方法同樣有助于改善HFS的癥狀[47]。在護理方面,根據不同級別的HFS(以NCI分級為標準)提出了一種護理措施,即1級HFS患者在受損皮膚溫水浸泡10 min后涂抹保濕膏劑,同時注意保溫、防壓、防摩擦;2級HFS患者可抬高患肢,促進患者靜脈回流、局部保溫保濕處理后敷以治療乳膏;3級HFS表現為脫屑的患者可對足部脫屑處溫水浸泡后涂抹外用潤膚劑、皮質類固醇等,然后用柔軟紗布包裹保護皮膚。若皮膚表現為水泡者,可局部消毒后注射器穿刺抽液后柔軟紗布覆蓋,禁用膠布粘貼。

4.4 劑量管理 HFS是一種劑量限制性皮膚毒性反應,調整劑量或中斷治療是減少抗腫瘤藥物誘導HFS的最有效策略,但這樣往往會影響治療的有效性。在一項對86名接受卡培他濱單藥治療的轉移性結直腸癌患者的真實研究中有46.5%的患者經歷了HFS,其中22名患者由于HFS在一個周期內減少了劑量,15名患者因HFS中斷了治療[58]。另有研究者以卡培他濱治療相關HFS為研究對象提出了一種管理策略,即通過劑量調整或者切換為S-1來緩解患者的癥狀、降低HFS的發生率和分級[9]。基于現有研究,除降低劑量和停止化療外,改用一種作用機制相似、療效相當且HFS發生率較低的藥物是可供選擇的策略。

總之,隨著各種新型抗腫瘤藥物在臨床的應用,相關骨髓抑制、肝腎損害、消化道反應等毒副作用備受關注,而HFS則常被忽視。作為臨床常見不良反應之一,HFS在實際治療過程中仍會很大程度的造成患者生活質量的降低、進而影響治療的依從性甚至直接導致治療過程的終止。本文綜述了一些具有代表性的抗腫瘤藥物發生HFS的可能機制,并提出了針對于抗腫瘤藥物所致HFS的管理措施,即前期預防、患者教育、改善癥狀、劑量管理四個步驟。未來通過進一步的科學研究發現揭示手足綜合征的真正發生機制才是最終解決問題的根本途徑。