膽囊結石合并肺腺癌轉移1例及文獻回顧*

趙 芳 李珍玲 金雪梅

延邊大學附屬醫院病理科,吉林省延吉市 133000

膽囊是肺癌罕見的轉移部位,文獻中很少報道。本文報道1例55歲女性患者,因右上腹疼痛行超聲檢查,發現膽囊結石,接受腹腔鏡膽囊切除術,術后經病理學檢查證實為膽囊結石合并肺腺癌轉移。

1 病例資料

1.1 病史 患者女,55歲。2019年7月無明顯誘因出現咳嗽、咳痰癥狀,痰呈黃色泡沫狀,量多易咳出,自行口服止咳藥物治療后無明顯改善,遂就診于我院。入院查體:右肺叩診呈濁音、右肺呼吸音減弱,雙側頸部可觸及腫大的淋巴結,余未見特殊。肺部CT:右肺中葉不張,右肺下葉內基底段見團片致密影,最大直徑約2.0cm。末梢血象分析:糖類抗原CA-125:742.3U/L(正常值0～35U/L),行纖維支氣管鏡檢查,取出標本送病理,組織病理學回報(支氣管刷檢)原發性肺腺癌,經醫生綜合評估手術治療意義不大,患者未行手術,一直口服奧希替尼靶向治療。2021年3月,反復上腹痛2個月余,呈陣發性,向后背放射。超聲示膽囊內充滿膽泥或泥沙樣結石,肝內外膽管擴張,膽總管透聲極差,腹腔鏡下行膽囊切除術:術中可見膽囊壁增厚、充血、水腫明顯,與大網膜粘連,膽囊內泥沙樣結石,膽囊壁可見散在小結節,于膽囊管末端及肝總管匯合處可見3cm×4cm結節樣腫物,膽囊管末端及肝總管匯合處結節樣腫物送術中病理,術中冰凍病理結果回報(膽囊管)送檢組織內見惡性腫瘤細胞浸潤性生長,考慮分化差的腺癌,給予切除膽囊處理。術后因身體情況不允許,未能進行系統抗腫瘤治療,術后3個月和4個月時因反復上腹痛,上消化道出血和梗阻性黃疸住院治療,經檢查患者肺內占位仍存在,肝門區膽管狹窄,肝內膽管擴張。經治療僅癥狀有所好轉,未愈出院。

1.2 病理檢查 2019年7月(肺支氣管刷檢)免疫組化結果:細胞角蛋白(CK)7、甲狀腺轉錄因子(TTF-1)、天冬氨酸蛋白酶(Napsin-A)呈陽性表達,抑癌基因(P)40、抑癌基因(P)63不表達,診斷為肺腺癌(見圖1)。2021年3月,術后常規另送膽囊一枚,大小5.5cm×2.5cm×1.5cm,外壁較光滑,壁厚0.8cm,腔內黏膜粗糙,內壁可見多枚類圓形結節,切面灰白、實性、質中,直徑0.3～0.5cm(見圖2)。鏡下表現:(膽囊管、膽囊)蘇木素—伊紅染色(H&E):膽囊黏膜層被覆柱狀上皮正常,黏膜固有層及肌層可見成片的腫瘤細胞,呈單個、條索狀、腺管狀排列,胞質豐富、嗜酸性,細胞核大、深染,異型性和核仁明顯,呈浸潤性生長;免疫組織化學染色結果腫瘤細胞呈:CK7陽性、TTF-1陽性、Napsin-A陽性表達, CK20陰性,結合形態、免疫組化及病史,符合肺腺癌轉移(見圖3)。

圖1 肺穿刺活檢

圖3 膽囊轉移性肺腺癌

2 討論

肺癌是我國發病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。57% 的非小細胞肺癌患者出現遠處轉移[2]。轉移性腫瘤可能和原發性腫瘤同時發現,也可以在治療原發性腫瘤多年后發生。

大體膽囊黏膜粗糙,膽囊壁增厚,膽囊內可見多枚隆起,直徑0.3～0.5cm

肺癌可以轉移到身體的任何部位,最常見的轉移部位是胸膜、對側肺、肝臟、腎上腺、骨和腦等,相比之下,轉移至膽囊極其罕見。最有可能轉移至膽囊的腫瘤是惡性黑色素瘤,可在高達20%的病例中發生,在大型尸檢報告中肺癌轉移至膽囊為1.9%(746例尸檢中有3例)[3]。但是實際肺癌轉移至膽囊的臨床個案報道很少,尸檢結果顯示,膽囊轉移灶多為由黏膜層以下的小結節,大小很少超過幾毫米[4]。這可能部分解釋了大多數膽囊轉移都無癥狀,而且臨床上很難發現的原因。臨床上一般表現為右上腹慢性隱痛、惡心、嘔吐及食欲減退等類似于膽囊炎及膽囊結石的癥狀。最常見的癥狀是急性膽囊炎,阻塞性黃疸、穿孔導致腹膜炎和出血也有報道。本病例因膽囊結石引起腹痛而偶然被發現。基于國內外文獻檢索,能查閱到的所有發表的肺癌發生膽囊轉移的病例5例[5-9],加上本文報道的1例,一共6例,其中4例是肺腺癌,2例是肺鱗狀細胞癌,且有5例肺癌發生在右肺葉,1例為雙側肺葉鱗狀細胞癌,肺癌轉移至膽囊,與組織學類型無關,這可能和膽囊與肺解剖部位相關,鄰近的右側肺癌容易轉移至膽囊。

腫瘤的轉移途徑包括血行轉移、淋巴轉移、直接侵犯和種植,如來源于腹膜外臟器如肺、腎臟、食管及鼻咽部則血行轉移常見[10]。本例患者肺癌轉移至膽囊和膽囊管。肉眼下,膽囊的腫瘤為多發性息肉樣或浸潤性結節性腫塊,黏膜略突出,膽囊管的腫瘤為單發的孤立性結節腫塊,均未見破潰及出血,切面呈灰白色、質中。膽囊的腺癌首先要考慮原發腺癌,其次再考慮轉移性腺癌,Albores和Henson指出[10]:(1)臨近黏膜重度異型增生或發生原位癌提示是原發癌;(2)轉移癌可能局限于肌層和黏膜的固有層,可能不累及黏膜表面上皮,而原發性腫瘤累及黏膜表面上皮。也有報道稱原發癌會伴有周圍黏膜的高級別上皮內瘤變和黏膜的腺癌[11]。本例患者組織學類型為腺癌,腫瘤細胞未累及表面黏膜的柱狀上皮,腫瘤細胞大多局限黏膜的固有層和肌層,筆者認為可能與該處血管分布豐富有關,然而,病例數量太少,這一點仍然不清楚。膽囊原發腫瘤多數為腺癌,肺腺癌轉移至膽囊的非常罕見,而且兩者在組織學形態上很難鑒別,所以免疫組織化學染色對于原發性和轉移性膽囊腫瘤的鑒別診斷是非常有必要的,盡管沒有肺腺癌的特異性腫瘤標記物,但TTF-1和Napsin-A聯合應用可以鑒別是膽囊原發性腫瘤還是肺腺癌轉移而來。膽囊原發性腺癌 TTF-1和Napsin-A幾乎不表達。本病例轉移特點與上述轉移性表現一致,并且有明確的肺腺癌病史,因此最終病理診斷為肺腺癌膽囊轉移。

目前非小細胞肺癌轉移的分子機制仍然不十分明了,也尚無有效的針對性方法[12]。總之,膽囊轉移提示預后不良,治療方式尚不清楚。目前多數認為,手術切除是治療膽囊轉移腫瘤的有效手段,關鍵是能早期診斷。根據肺癌的病史和病理學檢查,包括H&E和免疫組織化學染色,肺腺癌膽囊轉移是一種較易診斷的疾病。對于局限于膽囊內的腫瘤可以采用腹腔鏡膽囊切除術。肺癌轉移至膽囊非常罕見,臨床醫生對此病也未能有足夠認識,但筆者的經驗表明,急性膽囊炎癥狀也可能與轉移有關,因此有肺癌病史的患者出現膽囊炎癥狀應警惕膽囊轉移的可能性,以免漏診。