血清脂聯素、瘦素、鳶尾素與男性T2DM患者視網膜病變的關系

倪訓慶 劉姿杉 鄭翠娟 張清華 張 睿*

（1.青島大學醫學部中西醫結合中心，山東 青島， 266021；2.青島大學附屬醫院神經外科監護室，山東 青島， 266003；3.山東省第二人民醫院神經科，山東大學附屬公共衛生臨床中心，山東 濟南， 250000）

糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）屬于2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）比較常見的微血管并發癥，能引起患者的視力下降甚至失明，可分為增殖性糖尿病視網膜病變（Proliferative Diabetic Rretinopathy，PDR）和非增殖性糖尿病視網膜病變（Non-proliferative Diabetic Rretinopathy，NPDR）。現有治療方法只針對DR 后期，其一些病理變化為不可逆改變，因此，探討DR 的有效生物標志物對DR 的早期預防是十分必要的[1-2]。肥胖與T2DM 和DR 的發生有關，是二者的危險因素[3-4]。既往研究顯示，肥胖會引起瘦素（Leptin）、鳶尾素（Irisin）及脂聯素（Adiponectin，ADPN）等脂肪細胞分泌的脂肪因子紊亂，這些因子與DR 的發生有關[5-10]。因此，研究這三種脂肪因子與DR 發病的關系對進一步闡明肥胖與DR 的關系十分必要，探討三者以及其聯合效能對DR 發病的預測價值以及DR 病情的早期預防和控制也具有一定的臨床意義。目前，關于鳶尾素與DR 發生的研究較少，且研究結果尚存在一定的爭議，三者聯合用于診斷DR的研究尚未見報道，為此，本研究旨在探討并評估這三種脂肪因子及三者聯合對DR 的診斷價值，為DR 的防治提供新的思路，同時有助于進一步探討肥胖與DR 之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年10 月—2021 年10 月青島大學附屬醫院收治的224 例T2DM 男性患者。所有入選參與者均經過眼科專業醫師的遴選和分類。根據眼底檢查結果和納入及排除標準篩選79 例T2DM 合并DR 患者為觀察組。145 例單純T2DM患者為對照組，根據檢查結果進一步分為NPDR 亞組和PDR亞組。本研究已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（QDYXB-WZLL20230419），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合相關診斷標準。T2DM 診斷標準參照中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[11]；DR 診斷標準參照我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014 年）[12]；②年齡＞18 歲。

排除標準：①合并其他T2DM 并發癥可能會影響相關研究因子水平的參與者；②患有其他可引起視網膜病變者；③合并其他眼部疾病的患者；④合并其他嚴重疾病患者；⑤精神異常或肢體殘疾無法參與本研究的患者。

1.3 資料收集

記錄所有患者入組時的年齡、性別、身體質量指數（Body mass index，BMI）、血壓、眼底檢查、吸煙史、飲酒史等資料。應用全自動生化分析儀（HITACHI 7600 型，日本）檢測患者血糖、血脂、血尿酸；糖化血紅蛋白儀（Bio-Rad D-10 型，美國）檢測糖化血紅蛋白；酶聯免疫吸附試驗（Therom-MK3 型，美國）檢測血清脂聯素、瘦素、鳶尾素水平。

1.4 統計學分析

利用SPSS 22.0 軟件進行上述數據的分析，觀察組和對照組以及兩亞組之間數據根據正態性檢驗結果，計量資料以（±s）/M（25，75）表示，采用t檢驗/秩和檢驗；計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；單因素Logistics 回歸分析篩選DR 與DR 的相關的因子，根據單因素Logistics 回歸分析結果進行多因素Logistics 回歸分析。使用MedCalc 20.0統計軟件通過ROC 曲線（ROC）評估三種脂肪因子血清脂聯素、瘦素、鳶尾素對DR 的診斷預測價值。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組基本資料比較

觀察組和對照組基本資料比較，顯示兩組患者的病程、血清鳶尾素、脂聯素、瘦素和尿酸之間差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組和對照組基本資料比較 [（±s）/M（25，75）]

表1 觀察組和對照組基本資料比較 [（±s）/M（25，75）]

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續表1 觀察組和對照組基本資料比較 [（±s）/M（25，75）]

注：BMI：身體質量指數；TC：血清中膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；1 mm Hg≈0.133 kPa。

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兩亞組之間比較，NPDR 組BM 和血清鳶尾素水平顯著高于PDR 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩亞組基本資料比較 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

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續表2 兩亞組基本資料比較 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

表2 兩亞組基本資料比較 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

注：BMI：身體質量指數；TC：血清中膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白。

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2.2 T2DM 患者DR 發生的Logistics 回歸分析結果

以DR 是否發生為因變量（0= 否，1= 是），將年齡、病程、BMI、吸煙史（0= 無，1= 有）、飲酒史（0= 無，1= 有）、血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血清鳶尾素、瘦素、脂聯素、尿酸、收縮壓、舒張壓和C 肽等作為自變量進行單因素Logistics 回歸分析，結果顯示病程、HbA1c、血清鳶尾素、瘦素、脂聯素、尿酸與DR 的發生具有相關性，見表3。

表3 T2DM 患者DR 的單因素Logistic 回歸分析

以DR 是否發生為因變量（0= 否，1= 是），將病程、HbA1c、血清鳶尾素、瘦素、脂聯素、尿酸作為自變量進行多因素Logistics 回歸分析，結果顯示病程、血清鳶尾素、瘦素、脂聯素是DR 發生的風險因素，見表4。

表4 T2DM 患者DR 的多因素Logistic 回歸分析

2.3 三種因子對DR 及PDR 發生預測價值的ROC 曲線結果

ROC 曲線顯示，血清鳶尾素、脂聯素和瘦素均對T2DM患者DR 的發生有一定的診斷價值，而三者聯合的診斷價值顯著高于血清鳶尾素、脂聯素和瘦素。進一步的ROC 曲線分析結果顯示，三者聯合對于PDR 的診斷也有較好的效能，三者聯合的診斷價值顯著高于血清鳶尾素、脂聯素和瘦素。ROC 曲線顯示，血清鳶尾素、脂聯素和瘦素聯合對DR（AUC=0.85）和PDR（AUC=0.82）具有較高的診斷價值，見表5、圖1。

圖1 三種因子及三種因子聯合血漿DR 和PDR 預測的ROC 曲線結果

表5 三種因子對DR 及PDR 預測價值的ROC 曲線結果

3 討論

DR 作為糖尿病的一種微血管并發癥，已成為全球失明的主要原因之一，嚴重影響T2DM 患者的生活和健康，由于很多患者未及時進行視網膜篩查，導致許多患者的DR 未及早發現，因此，早期篩查DR 對降低T2DM 患者的失明發生率十分必要[13-14]。肥胖可能在DR 的發生過程中起到一定的作用，其機制可能為脂肪組織分泌的各種促炎性細胞因子和瘦素、脂聯素等脂肪細胞因子引起的慢性炎性反應狀態和內分泌紊亂，導致胰島素抵抗的加劇和內皮功能障礙，進而促使糖尿病微血管病變的發生[15-16]。因此，探討血清鳶尾素、脂聯素和瘦素與DR 的關系有助于DR 的早期診斷和預防，對研究肥胖與糖尿病及其并發癥的關系也具有一定意義。

鳶尾素是含纖連蛋白III 型結構域5 蛋白的裂解形式，參與人體的代謝和炎性反應，而T2DM 患者往往伴隨低水平的血清鳶尾素[17-18]。HU J[19]研究發現，DR 患者的血清鳶尾素水平顯著低于未發生DR 的T2DM 患者。丁紅萍等[20]研究認為，鳶尾素的異常表達是DR 進展至PDR 的影響因素。本研究結果也顯示DR 患者血清鳶尾素水平顯著低于普通T2DM患者，進一步地對NPDR 和PDR 患者的臨床研究顯示，二者之間的鳶尾素水平也存在差異，DR 患者的血清鳶尾素水平要顯著低于普通T2DM 患者，而且PDR 患者的血清鳶尾素水平要低于NPDR 患者，LOGISTIC 回歸分析顯示血清鳶尾素是DR 的影響因素，與不同程度的DR 有關[9]。本研究顯示，DR患者的血清鳶尾素水平顯著低于對照組，而亞組之間比較，PDR 組血清鳶尾素水平顯著低于NPDR 組，多因素Logistics回歸分析顯示低水平的血清鳶尾素與DR 的發生相關，ROC曲線結果顯示血清鳶尾素對于DR 和PDR 具有一定的預測效能，與劉翠明等[21]研究結果基本一致，但Rasheed 等[22]研究結果顯示，DR 患者血清中的鳶尾素水平較對照組的健康人群明顯升高，這可能是由于該研究的樣本量較小，結果產生一定的偏差。

脂聯素是一種主要由脂肪細胞分泌的脂肪因子，具有抑制胰島素抵抗、抗炎性反應和緩解動脈粥樣硬化的作用[23]。脂聯素參與了視網膜代謝紊亂、視網膜新生血管和微血管病的形成[24]。郭毅飛等[10]研究顯示，T2DM 組、NPDR 組、PDR組的脂聯素均顯著低于健康對照組，NPDR 組血清脂聯素水平顯著低于T2DM 組，PDR 組的脂聯素顯著低于T2DM 組和NPDR 組，血清脂聯素水平與DR 不同分期呈負相關。賴玉林等[25]研究也顯示了類似的結果，且隨著ADPN 水平上升，TNF-α 等炎性因子水平呈下降趨勢，脂聯素和炎性因子呈負相關關系，在DR 的發生和發展中可能起到一定的保護性作用。王秀秀等[26]研究顯示，DR 患者血清脂聯素水平較低，與未發生DR 的T2DM 患者存在顯著差異，多因素Logistic 回歸分析結果顯示，脂聯素是影響DR 的獨立危險因素。本研究觀察組DR 患者血清脂聯素顯著低于對照組，提示患者的ADPN 水平低于非DR 的T2DM 患者，多因素Logistics 回歸結果顯示，低水平的脂聯素是DR 發生的風險因素，這與之前的相關研究結果一致。但是，與以往結果不同的是兩亞組患者之間未發現這種差異，可能因為ADPN 會受到諸如BMI 等多種因素的影響[27]。本研究中NDPR 組患者的BMI 要顯著高于DPR 組，這可能對研究結果造成影響。

既往研究顯示，DR 患者較沒有DR 發生的T2DM 患者有著更高的瘦素水平，PDR 患者的血清瘦素水平也高于NPDR患者，隨著DR 程度的加重，瘦素水平逐漸升高，其是DR 發生的風險因子，與DR 病變不同分期呈正相關[28]。本研究結果顯示，DR 患者較對照組有著更高水平的血清瘦素，多因素Logistics 回歸分析結果也顯示高水平的血清瘦素是DR 發生的風險因素。瘦素是一種脂肪衍生激素，主要通過激活厭食性神經元途徑參與能量平衡的調節，高濃度瘦素可以導致胰島B 細胞受體反應性下降，引起胰島素抵抗，而DR 的非增殖期是在持續的瘦素抵抗的狀態下發生的；此外，瘦素與慢性炎性反應也有相關性，也是瘦素對DR 產生影響的機制之一[23]。

現有研究均針對三種因子單一指標對DR 的診斷價值，尚無綜合性評估三者聯合診斷價值的研究。本研究的ROC曲線分析結果顯示，血清鳶尾素、脂聯素和瘦素都對于DR 和PDR 的發生有一定的預測價值，三者聯合對DR 的診斷價值要高于單一因素的診斷價值。雖然三者聯合對于DR 的早期診斷以及病情評估有較好的診斷價值，但是對于T2DM 患者積極進行視網膜健康篩查仍然是十分必要的檢測手段。

綜上所述，本研究顯示三種脂肪因子與男性DR 的發生和病情程度有關，對DR 的預防和病情評估有一定的價值。受限于疫情防控因素，本研究未納入足夠量的女性DR 患者，今后將擴大樣本量通過多中心隊列研究，進一步確認這三種脂肪因子與女性DR 發生和病情的關系。