鐵死亡及其在炎癥性腸病中對腸上皮細胞作用機制的研究進展

陳雙蘭,劉青松,胡雙元,張 怡,劉 蓉

(成都中醫藥大學 1.附屬醫院消化內科、2.藥學院,四川 成都 610072)

鐵死亡是2012年由Dixon等[1]提出的一種鐵依賴性、脂質氧化介導的程序性細胞死亡新形式,其典型特征是脂質過氧化產物的積累和膜多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)的消耗。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組原因不明的非特異性慢性腸道炎性疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)、克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和未定型結腸炎。UC是累及結腸黏膜層和黏膜下層的連續性炎癥,而CD是可累及整個消化道全層的非連續性炎癥,最常累及部位為末端回腸、結腸和肛周。IBD發病機制目前傾向于人為環境觸發因素,主要是腸道菌群的異常在遺傳易感宿主中引起的黏膜免疫系統不受控制的激活而誘發了慢性腸道炎癥。主要臨床表現是腹瀉、腹痛,甚至可有膿血便。

研究發現,大量的鐵攝入會增加患UC的風險并加重UC患者的臨床癥狀,且UC黏膜中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成與疾病活動成正比,而鐵螯合劑是一種鐵死亡抑制劑可以減少ROS的產生并改善腸道炎癥。這些提示IBD可能與鐵死亡之間存在聯系:腸內過量的鐵積累通過芬頓(Fenton)反應產生ROS,引起氧化應激,而脂質過氧化的程序性出現使得腸上皮細胞(intestinal epithelial cells,IEC)發生鐵死亡,破壞腸黏膜機械屏障,導致IBD的發生。進一步地,在UC中觀察到升高的鐵蛋白重鏈(ferritin heavy chain,FTH)信號主要集中在IEC,這提示鐵死亡主要發生在IEC中,且通過透射電鏡能觀察到IEC的線粒體萎縮,這與鐵死亡形態學特征一致。

就腸道而言,IEC死亡破壞腸道完整性,使腸道物理屏障被氧化應激損傷,隨著細胞與周圍環境之間的相互作用,腸道化學屏障、免疫屏障和生物屏障被破壞,進而出現一系列的腸功能障礙。因此,闡明鐵死亡機制及其對IEC的作用就顯得尤為重要。

1 鐵死亡及其機制

1.1 鐵死亡概述鐵死亡是不同于細胞凋亡和壞死的細胞死亡新形式。它的特征是[2]:①形態學上,線粒體萎縮、線粒體膜密度增加、線粒體嵴減少或消失;②生物化學上,鐵積累、ROS的產生和過度的脂質過氧化;③涉及一組特殊的基因參與,如前列腺素-內過氧化物合酶2 (prostaglandin-endoperoxidase synthase 2,PTGS2)、長鏈脂酰輔酶A合成酶家族成員4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)等。鐵死亡誘導劑目前可分為四類[3]:①谷胱甘肽(glutathione,GSH)清除劑,Erastin通過抑制胱氨酸-谷氨酸反向轉運體(cystine/glutamate antiporter,system Xc-)來阻止胱氨酸攝取,從而消耗GSH;②谷胱甘肽過氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4,GPX4)抑制劑,這類誘導劑包括RSL3、Altretamine 和DPI17,均可以直接抑制GPX4的活性;③FIN56,一方面FIN56以尚不清楚的方式誘導GPX4的降解,另外一方面,FIN56激活鯊烯合成酶,進而消耗甲羥戊酸途徑中的輔酶Q10 (coenzyme Q10,CoQ10),削弱細胞抗氧化能力,觸發鐵死亡;④FINO2,是一種可以優先氧化胞內不穩定鐵的親脂性過氧化物,并進一步導致PUFAs的廣泛氧化,此外,FINO2可以抑制GPX4,降低其活性和蛋白水平。關于鐵死亡抑制劑[3]:①鐵螯合劑,它與鐵離子結合形成復合物,降低胞內不穩定的游離鐵,從而減輕脂質過氧化;②β-巰基乙醇,通過與胱氨酸形成二硫化物促進系統Xc-的激活而限制了Erastin誘導的鐵死亡;③捕獲自由基的抗氧化劑,包括維生素E和基于芳香胺的ferrostatin-1(Fer-1)和liproxstatin-1(Lip-1),這類抗氧化劑能阻止自由基的級聯傳播,保護脂質免受自氧化;④脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)抑制劑,可抵消LOXs催化的脂質過氧化作用。

1.2 鐵死亡機制(Fig 1)。

1.2.1促鐵死亡機制

Fig 1 Mechanism of ferroptosis →represents promotion. ┫ represents inhibition.

1.2.1.1 鐵蛋白與鐵死亡 鐵依賴的脂質過氧化物作用是鐵死亡的標志信號之一。Fe3+通過轉鐵蛋白受體(transferrin receptor,TFRC)和內吞作用(Endocytosis)進入細胞,在還原成Fe2+后由二價金屬轉運體蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)協助流入胞質的不穩定鐵池(labile iron pool,LIP)。鐵蛋白是鐵的惰性儲存形式,一般不能促進脂質過氧化,但鐵超載過重時,鐵蛋白水解為Fe2+,促進Fenton反應和ROS的生成,細胞內的Fe2+則儲存在LIP中,導致對鐵死亡的敏感性增加。另外,鐵蛋白可通過靶向自噬,導致鐵蛋白溶酶體(ferritin lysosome)降解,將鐵釋放到LIP中,從而增加鐵死亡的敏感性。

1.2.1.2 ACSL4與鐵死亡 ACSL4是ACSL家族的一員,在體內催化合成脂酰輔酶A,這是脂肪酸分解代謝的第一步。含多不飽和脂肪酸的磷脂(polyunsaturated fatty acid phospholipids,PUFA-PLs)可通過酶促和非酶促途徑氧化。脂氧合酶依賴的酶促途徑包括ACSL4和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3(lysophosphatidyl cholinyltransferase 3,LPCAT3)的激活,而在鐵死亡過程中,此途徑對PUFA-PLs生成脂質過氧化物起著關鍵作用。Doll等[4]發現ACSL4將長鏈PUFAs活化以參與膜磷脂的合成,這些膜上的長鏈PUFAs容易被氧化,而ACSL4就是通過參與合成這些易被氧化的膜磷脂而成為引發鐵死亡的必需組分之一,使得細胞對鐵死亡激活劑RSL3等誘導因素敏感。在腫瘤細胞中,放療可以產生大量的ROS,并上調ACSL4的表達,共同促進脂質過氧化,最終使腫瘤細胞發生鐵死亡,而敲除ACSL4基因可導致明顯的放射抵抗。

1.2.1.3 內質網應激與鐵死亡 蛋白激酶樣內質網激酶(protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)是內質網應激的主要傳感器,在內質網應激反應中,PERK通過磷酸化被激活,進而激活并調控真核起始因子2α亞基(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α),并促進轉錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)和C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous ER protein,Chop)的產生。PERK-eIF2α信號通路通過調控ROS的產生在細胞鐵死亡過程中發揮作用。Xu等[5]用RSL3處理細胞觀察到鐵死亡發生的同時發生了eIF2α的磷酸化、ATF4和Chop的上調,之后再將PERK的選擇性抑制劑GSK 414添加到細胞中,發現peIF2α、ATF4和Chop的表達不僅受到抑制,還降低了RSL3刺激后細胞的鐵死亡。綜上研究表明了內質網應激在細胞鐵死亡中的促進作用。另外有越來越多的證據表明核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路可能參與了內質網應激信號轉導和細胞鐵死亡的調控。

1.2.1.4 自噬與鐵死亡 最近也有研究將鐵死亡定義為一種自噬依賴的細胞死亡。Hou等[6]證明自噬通過降解成纖維細胞和癌細胞中的鐵蛋白促進鐵死亡,通過敲除自噬相關基因Atg5和Atg7,降低了脂質過氧化及細胞內Fe2+水平,限制了Erastin誘導的細胞鐵死亡,且Atg5介導的自噬是鐵蛋白降解所必需的,核受體共激活劑4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)是鐵蛋白自噬轉化的選擇性轉運受體,NCOA4的遺傳抑制削弱了鐵蛋白降解及隨后的鐵死亡。脂吞噬是一種選擇性自噬,脂吞噬介導的細胞內脂滴自噬降解促進脂質過氧化,誘導細胞鐵死亡[7],以上均為自噬和鐵死亡之間的聯系提供新證據。

1.2.1.5 免疫細胞與鐵死亡 近年來,在癌癥研究中發現CD8+T淋巴細胞通過誘導鐵死亡和焦亡來抑制腫瘤。具體來講,Wang等[8]發現,免疫治療激活CD8+T淋巴細胞釋放的干擾素γ (interferon-γ,IFNγ) 下調調節型溶質載體家族3成員2(Solute carrier family 3 member 2,SLC3A2)和催化型溶質載體家族7成員11(Solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)的表達,限制了腫瘤細胞對胱氨酸的攝取,進而促進了腫瘤細胞的脂質過氧化及隨后的鐵死亡,這有助于抗腫瘤效果。

1.2.2抑鐵死亡機制

1.2.2.1 GPX4-GSH通路與鐵死亡 鐵死亡是一種由磷脂過氧化引起的細胞死亡。GSH依賴的磷脂過氧化物酶—GPX4是首個被發現的鐵死亡中樞抑制劑,是唯一能催化氧化生物脂還原的硒蛋白。GSH是一種含巰基的三肽,是GPX4不可缺少的輔助因子。GPX4利用GSH消除磷脂過氧化物來保護細胞免受鐵死亡。GPX4是一種硒蛋白,而向動物或細胞輸送硒可以抑制鐵死亡,這提示硒可以影響鐵死亡的敏感性。

1.2.2.2 FSP1-CoQ10通路與鐵死亡 甲戊酸途徑衍生CoQ10,不僅是線粒體電子傳遞鏈的關鍵部分,而且在線粒體外通過抑制自由基中間體來抑制脂質過氧化,因此CoQ10的激活能使鐵死亡受到抑制。已經有文獻報道在GPX4缺失的情況下,鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)也可通過再生減少的CoQ10來阻斷脂質過氧化并抑制鐵死亡,這提供了一種新的獨立的FSP1-CoQ10鐵死亡途徑[9]。

1.2.2.3 GCH1-BH4-磷脂通路與鐵死亡 此通路由三磷酸鳥苷環水解酶-1(guanosine triphosphate cyclohydrolase 1,GCH1)及其代謝衍生物四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)組成。最近一篇文獻報道,表達GCH1的細胞通過合成BH4引起脂質重塑,并選擇性地防止PUFAs尾部的兩個磷脂消耗來抑制鐵死亡。Kraft等[10]通過脂質組學分析,GCH1表達的細胞還可在誘導后使減少的CoQ10再生;同樣在他們的實驗中,GCH1在GPX4敲除細胞中過表達并主要通過BH4的抗氧化作用來保護細胞免受鐵死亡,也證明了這是一條完全獨立于GPX4介導的鐵死亡抑制途徑。

1.2.2.4 Keap1-Nrf2通路與鐵死亡 核轉錄因子E2相關因子2(nuclear transcription factor E2-related factor 2,Nrf2)是細胞抗氧化反應的關鍵轉錄因子,其靶點在鐵代謝和脂代謝中發揮重要作用。Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白 1(Kelch-1ike ECH-associated protein 1,Keap1)是Nrf2的特異性受體,經氧化應激后其構象發生變化,不與Nrf2相互作用,從而阻止其降解,積累的Nrf2轉移到細胞核,并促進相關基因轉錄,如谷氨酸-半胱氨酸連接酶修飾亞基(glutamate-cysteine ligase modified subunit,GCLM)和GPXs,從而促進系統Xc-。Nrf2上調鐵蛋白轉錄基因,增加鐵儲存和減少不穩定鐵來調控鐵穩態,也通過調節運鐵素(ferroportin-1,FPN1)的表達來改變不穩定鐵進出細胞,因此Nrf2的激活可以平衡細胞鐵超載的情況,并防止氧化應激。激活的Nrf2還可上調GPXs改善細胞脂質過氧化,黃芩素被證明通過防止Nrf2降解和提高GPX4水平來緩解鐵死亡。其它的,Nrf2通過誘導的鐵相關靶基因血紅素氧合酶1 (heme oxygenase-1,HO-1)、金屬硫蛋白1G(metallothionein,MT-1G)和FTH1的表達對鐵死亡具有保護作用。但較為矛盾的是,已有研究證明NRF2-HO-1通路的過度激活會干擾鐵離子代謝導致鐵死亡[11]。

1.2.2.5 NF-κB通路與鐵死亡 NF-κB通路在調節細胞存活和增殖中發揮著關鍵作用。在人乳腺癌細胞中,核因子kappa B p65亞基( nuclear factor kappa B p65 subunit,NF-κB p65)的磷酸化抑制了PERK介導的鐵死亡,而NF-κB信號通路的抑制導致了細胞的鐵死亡,在IEC中也是如此[5,11]。Yao等[12]也發現,在肝癌細胞中,NF-κB的激活導致鐵螯合因子LCN2的上調,LCN2通過消耗鐵使鐵死亡受到抑制。另外,鐵死亡誘導劑Erastin可以通過抑制NF-κB通路來控制膿毒血癥的發展[13]。然而,在膠質母細胞瘤細胞中,NF-κB激活卻通過下調ATF4的表達促進鐵死亡[14],這與之前的研究似乎是矛盾的,因此NF-κB通路的具體機制還需進一步闡明。

1.2.2.6 系統Xc-與鐵死亡 系統Xc-由SLC7A11及SLC3A2組成[1]。細胞中的胱氨酸(cystinol,Cys-Cys)轉化為半胱氨酸(cysteine,Cys),這對GSH的合成至關重要,而GSH可通過減少ROS及活性氮以降低細胞氧化損傷,避免鐵死亡;但當谷氨酸濃度過高時,將會抑制系統Xc-,使Cys-Cys吸收不足,進一步使細胞中Cys不足,耗盡細胞中抗氧化的GSH,并導致依賴GSH的過氧化物酶GPX4失效,導致脂質過氧化物的積累并誘導鐵死亡。除此之外,Erastin可通過與溶質載體家族7成員5(Solute carrier family 7 member 5,SLC7A5)結合抑制系統Xc-活性,發揮促鐵死亡作用[1]。

1.2.3雙向調節鐵死亡機制

1.2.3.1 P53與鐵死亡 P53是已經被廣泛研究的腫瘤抑制基因,在所有惡性腫瘤中,50%以上會出現該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質是一種轉錄因子,通過介導細胞周期阻滯、凋亡和衰老參與腫瘤的抑制,但近期越來越多的發現證明,P53還通過代謝活動參與腫瘤抑制。一方面,P53四個乙酰化位點的突變會完全破壞其調節代謝靶點的能力,如凋亡調節因子IGAR蛋白和SLC7A11,其機制是P533KR是乙酰化缺陷突變體,它不誘導細胞周期阻滯或凋亡但能下調SLC7A11促進谷胱甘肽耗盡,并在ROS誘導的應激下促進鐵死亡;P53還可通過提高亞精胺/精胺N1乙酰轉移酶1(spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1,SAT1)和谷氨酰胺酶2(glutaminase,GLS2)的表達使細胞對鐵死亡敏感;或者通過轉錄上調線粒體GLS2來促進鐵死亡;ALOX12是位于人類染色體17P13.1非常接近于P53的基因,研究數據顯示,P53通過SLC7A11的轉錄抑制間接激活ALOX12的功能,并導致ROS的積累和鐵死亡[15]。另一方面,在大腸癌中,P53的缺失阻止了二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)的核積累,從而促進質膜相關的DPP4依賴的脂質過氧化,并誘導鐵死亡,這說明在大腸癌中,P53起負反饋調節;P53還通過介導腫瘤抑制因子周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A(cyclin-dependent kinase inhibitor 1A,CDKN1A)的表達,延遲了因胱氨酸缺乏而引起的鐵死亡[16]。綜上,P53可能在鐵死亡過程中起著雙向調節作用。

1.2.3.2 HO-1與鐵死亡 HO-1是一種催化血紅素生成Fe2+、膽綠素和一氧化碳的Ⅱ相酶。研究證明HO-1具有保護細胞、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗增殖的作用。Adedoyin等[17]發現在腎小管細胞中HO-1的過表達減輕了鐵死亡,而敲除HO-1可以增強Erastin誘導的鐵死亡。但相反的是,鐵蛋白抑制劑Fer-1的治療降低了糖尿病小鼠腎臟中HO-1的水平[18];同樣,Kwon等[19]在Erastin誘導的HT-1080纖維肉瘤細胞中觀察到HO-1的過表達通過產生過多的Fe2+而引起鐵死亡;此外,HO-1基因敲除及藥物抑制均證實HO-1的激活通過鐵超載和隨后產生的過量ROS和脂質過氧化引起鐵死亡[11]。因此,HO-1在鐵死亡中可能起著復雜的雙向調控作用,其具體機制還有待進一步研究。

2 鐵在IBD中的作用

鐵一般在小腸經主動轉運過程被吸收,食物進入腸道后,腸道黏膜細胞內的轉鐵蛋白在腸腔中與食物中的鐵結合,而后與腸黏膜微絨毛上的TFRC結合進入腸黏膜細胞。過量的口服鐵在腸道內通過Fenton反應和Haber-Weiss反應產生ROS,從而引發氧化應激,導致一系列的腸道疾病。首先,過量的鐵參與Fenton反應引起腸道細胞脂質過氧化;其次會引起胞內線粒體損傷;再次,過量鐵誘發內質網應激加重腸道炎癥;最后,還能通過減少短鏈脂肪酸抑制益生菌的生長,破壞腸道菌群平衡[20]。

早期研究認為,IBD可因吸收不良而引起缺鐵性貧血,而臨床上已將口服鐵用于治療IBD缺鐵性貧血,但過量的鐵攝入會導致腸道鐵超載,引起ROS失調、擾亂腸道菌群而加重IBD。血色素沉著癥基因Hfe隱形突變時會出現近端腸道鐵吸收增加,Hfe敲除小鼠結腸中丙二醛(malonaldehyde,MDA)升高,更容易出現實驗性結腸炎。除此之外,葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導的實驗性結腸炎小鼠的結腸組織中也觀察到FTH和鐵蛋白輕鏈(ferritin light chain,FTL)表達增加[21]。這些都強調了鐵超載在結腸炎中的病理作用,但存在矛盾的是,之前的研究報道表示,口服鐵螯合劑能改善大鼠的實驗性結腸炎,但Ettreiki等[22]予幼齡鼠口服鐵卻預防了其腸道菌群的失調和結腸炎的發生。

3 鐵死亡在IBD中對IEC的作用機制

3.1 Gpx4調控鐵死亡對IBD中IEC的作用機制Wang等[23]用DSS誘導小鼠發生UC時觀察到鐵死亡的關鍵抗氧化酶GPX4 mRNA和蛋白水平受到抑制,而仙茅苷改善了這種抑制和腸道炎癥。弗林蛋白酶又稱Furin是一種原蛋白轉化酶,一篇高質量的實驗研究報道了其在CD4+T淋巴細胞中的丟失會引起嚴重的自發性結腸炎[24],而Dong等[25]在DSS誘導的UC小鼠模型的腸上皮細胞中也發現了Furin水平的明顯下調和類似鐵死亡的細胞損傷,同時他們觀察到Furin不影響ACSL4等鐵死亡相關基因的表達,但卻對GPX4有明顯上調作用,而此機制與激活Nrf2有關。Mayr等[26]在CD模型小鼠中發現,GPX4對PUFAs刺激的腸上皮脂質過氧化具有保護作用,但IEC死亡并不是缺乏一個Gpx4等位基因的小鼠發生腸道炎癥的先決條件,他們認為,或許一個Gpx4等位基因足以防止ICE的鐵死亡,但不足以防止PUFAs誘導炎癥因子的產生,同樣在CD患者的結腸組織中也觀察到Gpx4水平明顯下降。

3.2 Nrf2-HO-1通路調控鐵死亡對IBD中IEC的作用機制從上述可知,Nrf2是抑制鐵死亡的關鍵因子,但其過度的激活可能會導致鐵死亡。在Chen的研究中,Nrf2和HO-1在DSS誘導的UC小鼠中的表達增加而鐵死亡抑制劑Fer-1逆轉了Nrf2和HO-1的表達,且明顯上調結腸IEC中GPX4和FTH1的表達,抑制環氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)和ACSL4的表達,這充分證明鐵死亡可能通過Nrf2-HO-1通路對UC上皮細胞發揮作用。黃芪多糖已被證實對UC具有明顯的改善作用,而黃芪多糖同樣能降低DSS刺激后小鼠結腸組織中Nrf2和HO-1的表達,降低鐵死亡相關因子PTGS2、FTH和FTL的表達,并以劑量依賴的形式恢復鐵死亡標志物MDA、GSH和鐵超載的水平至穩態水平,并且對人類Caco-2細胞鐵死亡有抑制作用[21]。去鐵胺是一種螯合劑,可用于急性鐵中毒的治療,吳學梅[27]用去鐵胺治療DSS誘導的UC小鼠,發現其不僅能調節炎癥因子的釋放,還促進結腸組織中Nrf-2通路中相關抗氧化蛋白Keap-1、HO-1的表達來改善炎癥。

3.3 內質網應激調控鐵死亡對IBD中IEC的作用機制內質網應激已被證實可加重腸道炎癥,無論是淋巴細胞還是IEC內質網應激都會引起腸功能紊亂,進而發生或加重炎癥性腹瀉。選擇性抑制內質網應激信號的關鍵應激傳感器—PERK,可明顯降低IEC鐵死亡,改善實驗性結腸炎,而IEC中NF-κB p65的特異性缺失通過內質網應激介導的IEC鐵死亡加重了DSS誘導的小鼠UC[5]。

4 討論

IBD在世界范圍內呈上升趨勢,盡管其確切的發病機制尚不清楚,但無論是在人類患者還是動物模型的腸道黏膜中,均能觀察到廣泛而不受控制的IEC死亡,這種死亡可以通過擾亂腸道屏障的緊密連接加重炎癥,也會導致腸道免疫系統過度激活、促炎因子、趨化因子過度分泌,從而使腸道黏膜發生繼發性損傷,這將是一個惡性循環。

鐵死亡是一種新發現的程序性細胞死亡,在腫瘤和神經系統疾病、缺血性/再灌注中已經得到較為廣泛的研究,但在腸道研究中,所涉及的內容并不多。例如,在結直腸癌中,Erastin能誘導直腸癌細胞凋亡[28],但其具體機制尚不清楚。在腸道炎癥中,ACSL4和PTGS2在結腸炎小鼠的結腸組織中表達均上調[5,29];P53在慢性UC患者中有較高的突變率,P53基因敲除的小鼠腸道內會出現炎癥的組織病理學改變;UC患者常因吸收問題而缺乏葉酸,服用葉酸或其代謝前體能緩解結腸炎相關組織損傷[30];然而以上作用是否通過對鐵死亡的調控而對腸道炎癥有改善或加重和其中的具體機制還有待進一步的研究。但更為直接的是,一些確切強效的鐵死亡抑制劑如鐵螯合劑、Fer-1和Lip-1可減輕結腸炎相關的腸道損傷,相反,鐵、膳食PUFAs等促鐵死亡因素則可加重腸道炎癥。

更為重要的是,廣泛用于治療中重度IBD的阿達木單抗和英夫利昔單抗卻不能改善由口服鐵加重的結腸炎小鼠的炎癥;5-氨基水楊酸治療IBD的部分作用是通過上調HO-1發揮的;除此之外,用于治療UC的抗炎藥物磺胺吡啶可通過抑制系統Xc-的功能而誘導鐵死亡[1];這些都強烈暗示了調控鐵死亡相關途徑在治療IBD方面不可替代的價值。這些在某種程度上強調了鐵死亡在IBD中至關重要的作用,但當前的研究遠不能闡明其具體機制。除此之外,腸道疾病的鐵死亡研究都集中在了IEC上,但在不同環境、不同細胞中同一因素對鐵死亡的影響和其機制可能是不同的,而免疫細胞作為IBD發病和進展的關鍵,是否在腸損傷中發生鐵死亡尚不明確。因此,需要更廣泛和深刻的研究,以進一步闡明鐵死亡在IBD和其它腸道疾病發病機制中的意義。