初診超高齡多發性骨髓瘤患者硼替佐米基礎方案治療的生存預后分析

趙鳳儀，李新，詹曉凱，張佳佳，申曼，湯然，范斯斌，黃仲夏

100020 北京市，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院血液與腫瘤科

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）始于意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS），多發生于中老年，約占血液系統惡性腫瘤的10%［1］，是發病率排名第二的血液系統惡性腫瘤。MM 在65 歲以上漿細胞惡性增殖性疾病患者中占3%～5% ，在80 歲以上漿細胞惡性增殖性疾病患者中約占10%。MGUS 與活動性MM的進展相關，疾病進展速率為每年1%～2%，20 年內進展為MM 的風險約為18%［2］。但由于多數臨床試驗未納入超高齡MM 患者，從而使得這一部分MM 患者的治療選擇和預后風險評估相對缺乏循證醫學依據。國際骨髓瘤工作組（IMWG）于2015年提出老年評分系統（GA），用于評估老年惡性腫瘤患者的綜合狀態。目前GA 是評估老年MM 狀況最常用的評分系統，但其存在一定局限性，主要在于評分過程的主觀性和年齡的絕對性。80歲以上的患者直接被評為衰弱人群在一定條件下并不妥當，為了克服這一劣勢，英國骨髓瘤研究聯盟提出了英國骨髓瘤研究聯盟風險狀況（MRP）評分，除此之外還有更為簡便的梅奧（Mayo）評分。但是何種評分模式更適用于超高齡MM 患者尚無定論，本研究旨在回顧性分析以硼替佐米為基礎方案治療初診超高齡MM 患者的一般臨床特征，并比較兩藥與三藥治療方案對患者生存預后的影響，同時探索超高齡MM 患者的最佳一般狀況評分模式，為超高齡MM 的個體化治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2013 年11 月—2023 年1 月于首都醫科大學附屬北京朝陽醫院石景山院區收治的初診超高齡MM 患者的病例資料。納入標準：（1）診斷符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2022 年修訂）》［3］標準；（2）年齡≥80 歲；（3）一線治療選擇含硼替佐米的兩藥或三藥方案，劑量強度不低于標準劑量的70%；（4）臨床基線資料和隨訪數據齊全。排除標準：（1）合并未得到控制的其他腫瘤；（2）在使用硼替佐米治療前應用其他抗MM 藥物。根據治療方案選擇含硼替佐米的兩藥或三藥聯合化療，將患者分為兩藥治療組（n=18）和三藥治療組（n=11）。

1.2 治療方案

兩藥治療組：治療方案為VD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）。三藥治療組：治療方案包括VTD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；沙利度胺：100～200 mg，第1～21 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）、VCD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；環磷酰胺：200～300 mg/m2，第1～4 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）、VRD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；來那度胺：25 mg，隔日1 次，第1～21 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）。如患者出現嚴重周圍神經病變或不耐受，也可將方案調整為硼替佐米治療周方案。維持治療可采用來那度胺25 mg，隔日1 次，第1～21 天，或沙利度胺100～200 mg/d，或硼替佐米1.3 mg/m2，2 周1 次［3］，患者均未接受自體造血干細胞移植。

1.3 一般資料

收集可能影響MM 患者生存和預后的全部臨床因素和遺傳學因素，包括：性別、GA 評分、MRP 評分、Mayo 評分、血紅蛋白、血小板計數、白細胞計數、紅細胞沉降率（ESR）、血清校正鈣、肌酐、三酰甘油、膽固醇、有無深靜脈血栓、有無骨痛、有無髓外病變、1q21 擴增、Durie-Salmon（DS）分期、修訂的國際分期標準（R-ISS）分期、治療方案、治療中是否發生感染和是否維持治療等因素。

1.4 老年衰弱評估

1.4.1 GA 評分：包括年齡、日常基本活動量表（ADL）、工具性日常升高活動能力評估（IADL）和Charlson 合并癥指數（CCI）4 項指標［4-5］。根據合計得分將MM患者分為體健（0 分）、中等體健（1 分）和衰弱（≥2分）［6］，體健與中等體健合并為非衰弱。

1.4.2 MRP評分：主要包括美國東部腫瘤協作組（ECOG）表現狀況（ECOG-PS）評分、年齡、國際分期標準（ISS）和C 反應蛋白（CRP）4 個客觀因素［7-9］。計算公式為MRP 評分=（ECOG-PS 評分-2）×0.199+（年齡-74.7）×0.016 5+（ISS 分期-2）×0.212+［lg（CRP+1）-2.08］×0.031 5。根據得分將患者分為體健（MRP 評分＜-0.256 分）、中等體健（-0.256 分≤MRP 評分≤-0.028 分）和衰弱（MRP 評分＞-0.028 分）［7］，體健與中等體健合并為非衰弱。

1.4.3 Mayo 評分：包括年齡≥70 歲、ECOG-PS 評分和血清N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）≥300 ng/L［10-11］，每個變量各賦值1 分。根據得分將患者分為體健（0 分）、中等體健（1～2 分）和衰弱（3 分）［10］，體健與中等體健合并為非衰弱。

1.5 療效評價

療效評價按照2006 年IMWG 提出的骨髓瘤國際統一療效標準，即IMWG 標準。IMWG 標準包括：嚴格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）、臨床復發和CR后復發。客觀緩解率（ORR）定義為≥PR 的緩解，即ORR=［（CR+VGPR+PR）/總樣本量］×100%。在評價療效時除了應關注M 蛋白和游離輕鏈水平的改變，若基線存在髓外浸潤（EMD），還要可測量病變最大垂直徑乘積之和（SPD）縮小≥50%為PR，EMD 完全消失為CR。

1.6 隨訪

通過首都醫科大學附屬北京朝陽醫院病案系統對所有患者行病例調閱、電話聯系患者本人或親屬進行生存隨訪，隨訪截至2023-04-01。本研究結局終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。OS 指自疾病至任何原因死亡或末次隨訪的時間；PFS 指自疾病確診至疾病進展或死亡或末次隨訪的時間。

1.7 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法繪制MM 患者OS 和PFS 的生存曲線，不同影響因素的生存曲線比較采用Log-rank 檢驗，采用多因素Cox 比例風險回歸分析探討MM 患者OS 和PFS 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2013 年11 月—2023 年1 月，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院石景山院區共收治≥80 歲MM 患者38 例，將符合納排標準的29 例患者納入統計分析。29 例MM患者中男20 例（69.0%）、女9 例（31.0%），中位發病年齡為84 歲（80～91 歲）；ISS 分期：Ⅰ期1 例（3.4%），Ⅱ期10 例（34.5%），Ⅲ期18 例（62.1%）；R-ISS 分期：Ⅰ期10 例（34.5%），Ⅱ期15 例（51.7%），Ⅲ期4 例（13.8%）；熒光原位雜交（FISH）檢測結果顯示，合并1q21 擴增9 例（31.0%），合并TP53 突變1例（3.4%），合并IGH/FGFR3（t 4，14）異位1 例（3.4%），合并IGH/CCND1（t 11，14）異位5 例（17.2%）；合并EMD 患者10 例（34.5%）；兩藥治療組18 例（62.1%），均為VD 方案（硼替佐米+地塞米松）；三藥治療組11例（37.9%），包括1 例VTD 方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）、7例VCD方案（硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松）、3 例VRD 方案（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）。

2.2 初診超高齡MM 患者衰弱評分

GA 評分：29 例MM 患者均達到GA 衰弱（≥2 分），其中2 分7 例，3 分6 例，4 分12 例，5 分4 例。MRP評分：衰弱18 例，中等體健4 例，體健7 例。Mayo 評分：衰弱16 例，中等體健9 例，體健4 例。

2.3 兩組臨床資料比較

兩組初診超高齡MM 患者的臨床和遺傳學特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組初診超高齡MM 患者的臨床和遺傳學特征比較［例（%）］Table 1 Comparison of clinical and genetic characteristics of two groups of newly diagnosed super-aged multiple myeloma patients

2.4 初診超高齡MM 患者生存情況分析

29 例MM 患者中位PFS 為8.70（1.90～43.87）個月，中位OS 為17.23（2.00～72.83）個月（圖1A、1B）。至末次隨訪，共21 例（72.41%）患者出現PD 或復發，12 例（41.38%）患者死亡；一線治療ORR 為82.76%（24/29），PR 率為51.72%（15/29），VGPR 率為24.14%（7/29），CR 率為6.90%（2/29）。兩組初診超高齡MM 患者CR、VGPR、PR、ORR 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

圖1 初診超高齡MM 患者PFS 和OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for PFS and OS in super-aged patients with newly diagnosed multiple myeloma patients

表2 兩組初診超高齡MM 患者臨床療效比較［例（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of newly diagnosed super-aged multiple myeloma patients

2.5 初診超高齡MM 患者影響因素的生存曲線分析

2.5.1 PFS：不同性別、Mayo 評分、血紅蛋白、血小板計數、白細胞計數、ESR、肌酐、三酰甘油、膽固醇、深靜脈血栓、骨痛、DS 分期、髓外病變、1q21 擴增、治療方案、治療中感染的MM 患者PFS 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而不同GA 評分、MRP評分、血清校正鈣水平、R-ISS 分期、維持治療的MM患者PFS 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2A～E。

圖2 初診超高齡MM 患者PFS 和OS 影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of influencing factors of PFS and OS in super-aged patients with newly diagnosed multiple myeloma patients

2.5.2 OS：不同性別、Mayo評分、血紅蛋白、血小板計數、白細胞計數、ESR、肌酐、三酰甘油、膽固醇、深靜脈血栓、骨痛、DS 分期、髓外病變、1q21 擴增、R-ISS 分期、治療方案、治療中感染的MM 患者OS 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同GA 評分、MRP 評分、血清校正鈣水平、維持治療的MM 患者OS 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2F～I。

2.6 初診超高齡MM 患者預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析

分別以MM 患者PFS（賦值：實測值）和OS（賦值：實測值）為因變量，以單因素分析中P＜0.1 的指標：GA 評分（賦值：≥3 分=1，＜3 分=0）、MRP 評分（賦值：衰弱=1，非衰弱=0）、血清校正鈣（賦值：升高=1，未升高=0）、R-ISS 分期（賦值：Ⅲ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0）、維持治療（賦值：是=1，否=0）、DS 分期（賦值：Ⅲ期=2，Ⅰ～Ⅱ期=1）為自變量納入多因素Cox 比例風險回歸分析，結果顯示，MRP 衰弱、血清校正鈣升高和維持治療是初診超高齡MM 患者PFS 的獨立影響因素（P＜0.05）；維持治療是初診超高齡MM 患者OS 的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 初診超高齡MM 患者PFS 和OS 影響因素的多因素Cox 比例風險回歸分析Table 3 Multivariate Cox hazard risk regression analysis of the influencing factors of PFS and OS in the super-aged newly diagnosed multiple myeloma patients

3 討論

MM 是一種高度異質性疾病，近年來隨著新藥的上市和應用，MM 患者的生存質量有所改善［12］。對MM的預后判斷，基于細胞遺傳學、相關基因的預后評估指標被不斷提出［13-14］，中國老年MM 真實世界一線治療模式也紛紛呈現于眼前［15］。但年齡≥80 歲的超高齡MM 患者是一類較為特殊的群體，一般體力狀況和治療耐受性不盡相同［16］。既往研究表明，隨著年齡的增加，細胞遺傳學對MM 預后的影響權重逐漸降低，而患者自身特點對預后影響逐漸增加［17］，提示應更加重視超高齡老年MM 患者的臨床特征。許多臨床試驗未納入年齡≥80 歲患者，這使得超高齡MM 患者的治療決策和一般評價缺乏一定的循證醫學依據。衰弱評估方面也有一定爭議，IMWG 的GA 評分是首個應用于MM 的衰弱評估模型，將年齡、日常基本活動量、日常生活活動能力和合并癥指數這4 項因素結合，聚焦身體、功能、社會等因素較為全面反映了老年患者的一般狀態，從而得到了多項驗證被指南廣泛推薦［18］。但GA 評分存在許多局限性，首先體現在主觀性過強，4 項評價因素中有2 項為主觀性評分，將嚴重影響模型的評價一致性。其次，年齡≥80 歲人群直接進入衰弱體系并不妥當，隨著經濟社會的發展，單純以年齡來判斷老年患者一般狀態明顯不足。Mayo 評分與GA 評分相比，僅包括年齡、ECOG-PS 評分和NT-proBNP 這3 項指標，因此該評分更為便捷且較為客觀，但由于各個中心NT-proBNP 標準難以統一，限制了其臨床應用［19］。英國骨髓瘤研究聯盟提出的MRP 為一種新的評分標準，主要基于生化和血液學指標，能夠顯著提高老年MM 患者危險分層的效率及客觀性。

本研究回顧性分析了以硼替佐米為基礎方案，我國初診超高齡MM 患者的一般臨床特征和生存預后的影響因素，同時對比了GA 評分、MRP 評分和Mayo 評分在超高齡MM 患者中的預后評估模式。本研究發現細胞遺傳學高危、DS 分期或R-ISS 分期晚等因素不是影響≥80 歲初診MM 患者預后的影響因素，部分研究結果與既往研究相似［11］。近期發表的我國老年MM 真實世界研究結果顯示，30%的緩解患者在誘導治療結束時未開始一線維持治療，我國老年MM 患者未得到充分治療［20］。而本研究再次證實了維持治療在老年MM 患者生存中的重要性，本研究發現維持治療是唯一影響初診超高齡MM 患者OS 的獨立預后因素。本研究還發現血清校正鈣升高有損初診超高齡患者的PFS，而維持治療可延長初診超高齡患者的PFS。既往多項研究表明，老年衰弱評估非常重要，這不僅會影響治療選擇還會影響治療結局［21-23］。本研究還進一步探索了3 種老年衰弱評估模式與預后相關性，結果提示MRP 評分可用于評估超高齡MM 患者的PFS，但3 種評估模式對OS 均無明顯影響。

綜上所述，本研究探索了≥80 歲初診超高齡MM患者這一特殊群體的臨床特點、生存情況和預后影響因素，創新性地評估了3 種老年衰弱評估模式與生存的相關性，證實了維持治療在超高齡初診MM 患者治療中的重要性。本研究有一定的臨床實踐指導性，但也存在一定局限性。2019 年中國MM 流行病學數據顯示，中位發病年齡為69 歲，這就使得≥80 歲MM 患者例數較少，即樣本量較小。其次，由于條件限制，本研究在療效評價時未檢測微小殘留病灶（MRD）［24］，對于CR 患者未再進行MRD 療效再評估。綜上，老年MM 是一個高度異質的群體，其治療正在向精準化方向發展，醫務工作者亟須探索更精確的預后評估模型用于指導安全、有效和個性化的治療，為超高齡MM 患者爭取更大的生存機會，從而改善生存結局。

作者貢獻：趙鳳儀提出探索超高齡老年多發性骨髓瘤的衰弱評分與預后相關性的研究思路，設計研究方案，數據整理、統計分析；李新、詹曉凱、張佳佳負責研究過程實施，圖表繪制；申曼、湯然、范斯斌負責病例數據收集、電話隨訪、SPSS 軟件應用；趙鳳儀、李新、詹曉凱、張佳佳、申曼、湯然、范斯斌負責論文起草；黃仲夏負責論文最終版修訂，對整體研究思路把控并對論文負責，監督管理。

本文無利益沖突。