肌因子在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

王天嬌 卜淑敏 毛俊 蔡杰

首都體育學(xué)院,北京 100191

骨骼肌約占身體重量的1/3,是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的重要組成部分,也是一種內(nèi)分泌器官。骨骼肌在運(yùn)動(dòng)過程中會(huì)產(chǎn)生和釋放一些肽類和細(xì)胞因子,統(tǒng)稱為“肌因子”[1]。抗阻訓(xùn)練是促進(jìn)肌因子釋放的一種重要運(yùn)動(dòng)方式,肌因子不僅可以調(diào)節(jié)其他組織器官的代謝活動(dòng),還能夠促進(jìn)骨骼肌肥大和增加肌肉力量[2]。本文首先介紹了肌因子的發(fā)現(xiàn)和功能,以及抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)骨骼肌肥大的機(jī)制,然后綜述了胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin growth factor-1,IGF-1)、鳶尾素(irisin)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-15(interleukin-15,IL-15)、肌肉生長(zhǎng)抑素(myostatin,MSTN)、核心蛋白聚糖(decorin)和卵泡抑素(follistatin)等肌因子在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用和研究進(jìn)展。

1 肌因子

1.1 肌因子的發(fā)現(xiàn)

1961年,研究人員發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)過程中,工作的骨骼肌能夠?qū)ζ渌M織和器官的功能產(chǎn)生影響,因此提出骨骼肌可能會(huì)分泌某種“體液”因子與其他組織和器官進(jìn)行“信息交流”[3]。2000年,Steensberg等[4]發(fā)現(xiàn)人體骨骼肌收縮時(shí)能向循環(huán)血液中釋放大量IL-6,而骨骼肌分泌的IL-6在運(yùn)動(dòng)過程中和運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期間對(duì)身體其他部位均具有多種調(diào)節(jié)作用,由于這一發(fā)現(xiàn),更多學(xué)者確定骨骼肌具有內(nèi)分泌功能。直到2003年,Pedersen等[5]提出了“myokines(肌因子)”的概念。目前對(duì)于肌因子的定義是,由運(yùn)動(dòng)中的骨骼肌所釋放的多肽和細(xì)胞因子,可通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的方式調(diào)節(jié)自身和其他組織器官的生物學(xué)功能[6]。

1.2 肌因子的功能

1.2.1改善代謝作用:運(yùn)動(dòng)過程中工作的骨骼肌分泌的一些肌因子可以調(diào)控機(jī)體的代謝過程。如IL-15能夠直接促進(jìn)白色脂肪組織代謝,通過脂質(zhì)氧化和產(chǎn)熱促進(jìn)褐色脂肪的脂質(zhì)消耗,減少循環(huán)三酰基甘油[7];此外,IL-6、鳶尾素通過增加骨骼肌和脂肪組織中的腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK),以增加葡萄糖攝取[8],提高線粒體氧化功能[9]。有研究發(fā)現(xiàn)II型糖尿病患者血清中的有益肌因子水平較低,如鳶尾素、IL-15、IL-6等[10]。因此,很多學(xué)者把肌因子與肥胖和糖尿病等代謝性疾病聯(lián)系起來進(jìn)行研究,旨在為代謝疾病的治療提供更多的依據(jù)和方法。

1.2.2溝通和調(diào)節(jié)其他組織和器官:肌因子為骨骼肌與其他組織和器官的溝通提供了一個(gè)橋梁。如圖1,鳶尾素和組織蛋白酶B可增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的釋放,而BDNF能夠增加海馬體的體積,改善大腦認(rèn)知功能[11];IL-6、IL-15、鳶尾素、MSTN等可以刺激游離脂肪酸氧化和脂肪分解,并誘導(dǎo)白色脂肪褐變[12];IGF-1、IL-15、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF-21)、鳶尾素等參與骨的形成和修復(fù)[13];IL-6、鳶尾素、FGF-21等能夠在肝臟葡萄糖輸出過程中發(fā)揮作用,維持糖異生和糖原之間的平衡,以控制血糖[14];卵泡抑素、Apelin、肌聯(lián)素分別能夠促進(jìn)動(dòng)脈損傷后的新生內(nèi)膜形成,緩解心肌肥厚,調(diào)整心臟急性缺血[15]。總之,肌因子是骨骼肌與其他組織和器官之間相互作用的介質(zhì),在調(diào)節(jié)全身代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

圖1 肌因子與其他組織和器官的溝通

2 抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)骨骼肌肥大的機(jī)制

2.1 機(jī)械張力

抗阻訓(xùn)練使肌細(xì)胞受到機(jī)械張力刺激,機(jī)械張力不僅可以刺激某些肌因子的釋放,如IGF-1就對(duì)機(jī)械張力最敏感。同時(shí)機(jī)械張力還是誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的重要觸發(fā)因素,如圖2,機(jī)械張力能夠直接激活磷脂酶D(phospholipase D,PLD),磷脂酸(phosphatidic acid,PA)能夠被PLD激活,隨后PA激活雷帕霉素靶蛋白(target of Rapamycin,mTOR),mTOR進(jìn)一步激活下游靶點(diǎn)4E-BP1和p70s6k,該信號(hào)通路能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成[16]。另一方面,機(jī)械張力可以激活促絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK),隨后MAPK活化ERK1/2、p38、JNK,這3個(gè)模塊主要通過調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化促進(jìn)肌肥大[17]。

2.2 肌肉損傷

有研究指出抗阻訓(xùn)練引起的肌纖維損傷會(huì)引起骨骼肌肥大[18]。肌纖維發(fā)生損傷會(huì)造成炎癥反應(yīng),使粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到受損處,進(jìn)而刺激肌纖維釋放一些肌因子,如IL-6、IL-15等肌因子具有抗炎作用,這些肌因子所引起的信號(hào)級(jí)聯(lián)能夠激活衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化,激活后的衛(wèi)星細(xì)胞開始分裂并遷移到受損的地方,并成為肌源性前體細(xì)胞(myogenic precursor cells,MPC),MPC能夠?yàn)榧〖?xì)胞提供新的細(xì)胞核以維持有絲分裂,促進(jìn)新的肌纖維生成,誘導(dǎo)骨骼肌肥大[19]。

2.3 代謝應(yīng)激

抗阻訓(xùn)練強(qiáng)度持續(xù)增加時(shí)能量的供應(yīng)主要來自無氧糖酵解,這個(gè)過程會(huì)產(chǎn)生乳酸、H+和磷酸鹽等代謝產(chǎn)物,導(dǎo)致血液pH值降低。一方面,化學(xué)感受器感知到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化后,能夠改變某些肌因子的釋放水平[20],如MSTN水平下降和IL-6水平升高;另一方面,如圖2,抗阻訓(xùn)練會(huì)使肌細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度升高,鈣調(diào)蛋白(calmodulin)接收到信號(hào)后激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,Cn),并活化T細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子(T cell nuclear transcription factor,NFAT),NFAT的激活可以調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá),以促進(jìn)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程,使骨骼肌發(fā)生肥大。

3 肌因子在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

3.1 IGF-1在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)抗阻訓(xùn)練會(huì)影響循環(huán)血液中的IGF-1水平。Gregory等[21]發(fā)現(xiàn)老年女性在8周抗阻訓(xùn)練干預(yù)后,循環(huán)血液中IGF-1升高水平比單獨(dú)耐力訓(xùn)練和同期訓(xùn)練更加顯著。提示單獨(dú)抗阻訓(xùn)練是提高循環(huán)血液中IGF-1水平的最佳運(yùn)動(dòng)方式。而Hatfield等[22]發(fā)現(xiàn),訓(xùn)練有素的8名男性和7名女性進(jìn)行急性抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中IGF-1水平顯著升高,且女性升高程度大于男性。提示不同性別的人群在進(jìn)行抗阻訓(xùn)練后循環(huán)血液中IGF-1水平存在差異。此外,Cunha等[23]發(fā)現(xiàn),84名無訓(xùn)練經(jīng)歷的老年女性隨機(jī)分別進(jìn)行12周單組或多組抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中的IGF-1水平均顯著增加,且兩組之間無顯著差異,表明抗阻訓(xùn)練量可能不會(huì)影響循環(huán)血液中的IGF-1水平。

進(jìn)一步研究表明IGF-1可通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路刺激蛋白質(zhì)合成,抑制蛋白質(zhì)降解,并最終促進(jìn)骨骼肌肥大[24-25]。如圖2所示,抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)肌細(xì)胞釋放IGF-1到細(xì)胞外,通過自分泌途徑與細(xì)胞膜上IGF-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R)相結(jié)合,使細(xì)胞內(nèi)胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate,IRS-1)磷酸化,IRS-1招募并磷酸化PI3K,然后磷酸化Akt,Akt能夠激活mTOR,最后mTOR激活下游靶點(diǎn)P70S6k。

3.2 鳶尾素在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

鳶尾素是位于1號(hào)染色體上的FNDC5基因編碼,由112個(gè)氨基酸所組成的肽。研究表明抗阻訓(xùn)練會(huì)改變循環(huán)血液中的鳶尾素水平。Tsuchiya等[26]發(fā)現(xiàn)健康男性隨機(jī)交叉進(jìn)行耐力、抗阻、抗阻+耐力急性訓(xùn)練后,只有單獨(dú)抗阻訓(xùn)練能夠提高循環(huán)血液中鳶尾素的水平;同樣,Kazeminasab等[27]在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn),抗阻訓(xùn)練比有氧訓(xùn)練更能提高循環(huán)血液中的鳶尾素水平。提示抗阻訓(xùn)練是誘導(dǎo)鳶尾素釋放的最佳運(yùn)動(dòng)方式。此外,Cosio等[28]在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn),強(qiáng)度較大的抗阻訓(xùn)練提高老年男性循環(huán)血液中鳶尾素水平更加顯著。提示抗阻訓(xùn)練強(qiáng)度可能與鳶尾素的釋放水平成正比,但此研究?jī)H針對(duì)老年男性,未來可以探究抗阻訓(xùn)練強(qiáng)度與循環(huán)血液中鳶尾素水平在其他人群中是否也呈正相關(guān),為個(gè)性化運(yùn)動(dòng)方案提供依據(jù)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),鳶尾素能夠激活mTOR和ERK信號(hào)通路,進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并活化衛(wèi)星細(xì)胞。Reza等[29]發(fā)現(xiàn)鳶尾素能夠增加肌源性分化因子,肌源性分化因子可以促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖。此外,Lavi等[30]發(fā)現(xiàn)小鼠在抗阻訓(xùn)練后慢肌中鳶尾素的表達(dá)水平顯著高于快肌。提示抗阻訓(xùn)練后鳶尾素在小鼠不同類型肌纖維中的表達(dá)程度不同。由于此研究的骨骼肌樣本取自小鼠,至于抗阻訓(xùn)練后鳶尾素在人體不同類型肌纖維中的表達(dá)程度是否也存在差異還需進(jìn)一步探究。

3.3 IL-6在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

IL-6是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的肌因子,最初被稱為干擾素β2。研究表明抗阻訓(xùn)練會(huì)增加循環(huán)中的IL-6水平。Quiles等[31]發(fā)現(xiàn)有訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)的男性進(jìn)行6周抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中IL-6水平會(huì)升高;Buford等[32]發(fā)現(xiàn)身體活躍的絕經(jīng)女性在急性抗阻訓(xùn)練后,IL-6 mRNA水平同樣顯著升高。此外,Cornish等[33]發(fā)現(xiàn)11名老年男性隨機(jī)分別進(jìn)行低、中、高強(qiáng)度急性抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中IL-6水平的變化沒有顯著差異。提示抗阻訓(xùn)練的強(qiáng)度可能不會(huì)影響循環(huán)血液中的IL-6水平。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),IL-6通過激活A(yù)kt/PI3K/mTOR信號(hào)通路,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化[34],結(jié)果使骨骼肌肥大。此外,當(dāng)IL-6在骨骼肌中的表達(dá)增加時(shí),IL-6/gp130信號(hào)通路能夠磷酸化STAT3,隨后STAT3蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中,在細(xì)胞核中調(diào)節(jié)肌生成基因的轉(zhuǎn)錄過程,進(jìn)而也能促進(jìn)肌肥大。但STAT3磷酸化的同時(shí)會(huì)提高靶基因細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)3抑制因子(suppressor of cytokine signaling 3,Socs3)的表達(dá),而Socs3會(huì)引起肌肉萎縮。因此,IL-6誘導(dǎo)肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成應(yīng)具有時(shí)間效應(yīng),在肌細(xì)胞中過表達(dá)2 h后蛋白質(zhì)合成水平達(dá)到峰值,之后恢復(fù)到基值[35]。

3.4 IL-15在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

IL-15最早發(fā)現(xiàn)于1995年,是T細(xì)胞生長(zhǎng)因子,在骨骼肌中高度表達(dá)。研究表明抗阻訓(xùn)練會(huì)誘導(dǎo)肌細(xì)胞向循環(huán)和局部釋放IL-15。Pérez-Lpez等[36]發(fā)現(xiàn)健康男性進(jìn)行一次急性腿部推舉和膝關(guān)節(jié)外展后腿部IL-15 mRNA顯著升高;Soo等[37]發(fā)現(xiàn)老年女性進(jìn)行12周抗阻訓(xùn)練后循環(huán)血液中IL-15水平同樣會(huì)顯著增加。此外,Yeo等[38]發(fā)現(xiàn)健康男大學(xué)生進(jìn)行8周中等強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中IL-15升高水平比高等強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練更加顯著。提示抗阻訓(xùn)練的強(qiáng)度可能與肌細(xì)胞向循環(huán)血液中釋放IL-15水平成反比。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),IL-15能夠與IGF-1共同促進(jìn)肌球蛋白合成進(jìn)而促進(jìn)肌肥大,但I(xiàn)L-15和IGF-1在誘導(dǎo)肌球蛋白合成過程中發(fā)揮作用的時(shí)間是不同的,IL-15在成肌細(xì)胞分化后刺激肌球蛋白合成的作用更加明顯,而IGF-1在成肌細(xì)胞分化之前的作用更加顯著[39]。提示不同的肌因子在促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的不同階段產(chǎn)生相互作用,因此在研究中要注重探究不同肌因子對(duì)調(diào)節(jié)肌肥大之間的時(shí)間效應(yīng)。

3.5 MSTN在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

MSTN是骨骼肌生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。研究表明抗阻訓(xùn)練會(huì)降低局部和循環(huán)血液中的MSTN 水平。Wessner等[40]發(fā)現(xiàn)前舉重運(yùn)動(dòng)員和普通男性進(jìn)行急性抗阻訓(xùn)練后,腿部MSTN mRNA水平均呈下降趨勢(shì)。此外,Farzanegi等[41]發(fā)現(xiàn)久坐不動(dòng)男性青年在進(jìn)行上肢+下肢聯(lián)合抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中MSTN下降水平比單獨(dú)上肢或下肢訓(xùn)練后更加顯著。提示抗阻訓(xùn)練激活骨骼肌的數(shù)量與MSTN的下降水平呈正相關(guān)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),MSTN引起的骨骼肌損失是通過SMAD和非SMAD兩條信號(hào)通路引發(fā)的。SMAD信號(hào)通路是MSTN與激活素受體類型IIB(activin receptors IIB,Act RIIB)結(jié)合,導(dǎo)致SMAD2/3磷酸化并與SMAD4結(jié)合,最終將復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,進(jìn)而破壞了肌生成基因轉(zhuǎn)錄[42]。非SMAD信號(hào)通路是MSTN抑制MAPK/ERK1/2、p38、JNK信號(hào)通路,并抑制Akt磷酸化,從而抑制了衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化以及Akt合成代謝信號(hào)通路,結(jié)果抑制了肌肥大[43]。最近研究發(fā)現(xiàn),在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的肌纖維損傷后,MSTN參與其恢復(fù)過程[44]。提示MSTN對(duì)骨骼肌并非只有負(fù)向調(diào)節(jié),在其他功能上可能具備正向調(diào)節(jié)的潛質(zhì)。因此,未來應(yīng)進(jìn)一步探究MSTN的生物功能。

3.6 核心蛋白聚糖在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

核心蛋白聚糖可以通過抑制MSTN的表達(dá)促進(jìn)骨骼肌肥大。研究表明抗阻訓(xùn)練可以提高循環(huán)血液中核心蛋白聚糖的水平。Bugera等[45]發(fā)現(xiàn)年輕男性在急性抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中核心蛋白聚糖水平會(huì)顯著提高;同樣,Arabzadeh等[46]發(fā)現(xiàn)超重男性在8周抗阻訓(xùn)練后循環(huán)血液中的核心蛋白聚糖水平也顯著升高。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),核心蛋白聚糖過表達(dá)可以通過抑制MSTN促進(jìn)肌肥大。Willoughby等[47]發(fā)現(xiàn)抗阻訓(xùn)練后MSTN實(shí)際上是增加的,但是由于抗阻訓(xùn)練會(huì)使細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的核心蛋白聚糖水平升高,進(jìn)而核心蛋白聚糖抑制了MSTN進(jìn)入循環(huán)中,阻止MSTN與Act IIB受體結(jié)合,并抑制了SMAD磷酸化,結(jié)果抑制了MSTN對(duì)肌肥大的負(fù)調(diào)節(jié)作用。

3.7 卵泡抑素在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大中的作用及研究進(jìn)展

卵泡抑素是MSTN的拮抗劑。研究表明抗阻訓(xùn)練會(huì)提高循環(huán)血液中的卵泡抑素水平。Bagheri等[48]發(fā)現(xiàn)中年男性進(jìn)行8周抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中卵泡抑素水平會(huì)顯著升高,且上肢+下肢聯(lián)合抗阻訓(xùn)練后卵泡抑素的升高水平是單獨(dú)上肢或下肢抗阻訓(xùn)練的兩倍。提示抗阻訓(xùn)練激活的骨骼肌數(shù)量與循環(huán)血液中卵泡抑素水平呈正相關(guān)。此外,Ataeinosrat等[49]發(fā)現(xiàn)肥胖男性進(jìn)行12周中、高等強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練后,循環(huán)血液中的卵泡抑素升高水平比低強(qiáng)度訓(xùn)練更加顯著。提示抗阻訓(xùn)練強(qiáng)度可能與卵泡抑素釋放水平成正比。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),卵泡抑素能夠抑制MSTN所引起的SMAD3磷酸化,并緩解MSTN對(duì)Akt信號(hào)通路的抑制功能,間接調(diào)節(jié)了肌肥大。近期研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)卵泡抑素引起肌肥大的同時(shí),還能夠增強(qiáng)胰島素敏感性,這為治療肌肉萎縮提供了新的思路[50]。

4 結(jié)語與展望

綜上所述,抗阻訓(xùn)練中骨骼肌通過收縮和舒張活動(dòng)克服內(nèi)部和外部阻力所產(chǎn)生的機(jī)械張力、肌肉損傷和代謝應(yīng)激,能夠誘導(dǎo)肌細(xì)胞釋放肌因子到循環(huán)血液中,且不同的抗阻訓(xùn)練變量均會(huì)影響肌因子的釋放水平。隨后,肌因子通過自分泌的途徑作用于骨骼肌并引發(fā)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),能夠增加蛋白質(zhì)合成,并調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化,最終使骨骼肌發(fā)生肥大。但目前研究還存在一些問題:①抗阻訓(xùn)練所誘導(dǎo)的機(jī)械張力、肌肉損傷、代謝應(yīng)激和肌因子的釋放幾乎同時(shí)發(fā)生,很難區(qū)分引起骨骼肌肥大的具體機(jī)制是什么,因此抗阻訓(xùn)練引起骨骼肌肥大的誘因還需要進(jìn)一步深入研究;②目前對(duì)于肌因子促進(jìn)骨骼肌肥大的作用機(jī)制幾乎都是在動(dòng)物和原代細(xì)胞培養(yǎng)中進(jìn)行的,而人體的復(fù)雜程度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于動(dòng)物,因此肌因子誘導(dǎo)人體骨骼肌肥大的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。